Derivados de la 2-adamantilurea como inhibidores selectivos de la 11beta-HSD1.

Compuesto de la fórmula I **Fórmula**

donde R1 es H, OH, F,

Br u OR8;

Z es O; R2 es H, metilo, etilo o isopropilo, o R2,

Y y el N al cual van unidos forman un anillo C5-8 saturado, sustituido opcionalmente por R3, R4 y/o R5;

Y es un enlace directo o alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;

W es ciclopentilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, piridinilo, tiofenilo, triazolilo, benzodioxinilo o isoxazolilo, opcionalmente sustituido por R3, R4 y/o R5;

R3, R4, R5 son independientemente entre sí H, Hal, OH, alquilo, alquiloxi C1-4, benciloxi, fenoxi, fenilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilsulfanilo, dimetilamino, S(O)n(CH2)mCH3, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4 o alquiloxi R6R7NC1-4; n es 0-2;

m es 1-3;

R6, R7 son independientemente entre sí alquilo C1-4 o forman junto con el átomo de N un anillo heterocíclico saturado con 4-8 átomos de C;

R8 es alquilo, C(O)R9, C(O)NH2 o C(O)NR9R10; R9 es H, alquilo C1-8 o cicloalquilo C1-8;

R10 es alquilo o el grupo NR9R10 en C(O)NR9R10 es heterociclilo;

y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones y la condición de que el compuesto de fórmula I no sea 1-adamantil-2-il-3-(3,5-dicloro 4-hidroxi-fenil)-urea ni N-(2-adamantil)-N'-2(fluorofenil)-urea.

Derivados de la 2-adamantilurea como inhibidores selectivos de la 11?-HSD1.

Campo de la invencion La presente invencion se refiere a derivados de la 2-adamantilurea como inhibidores selectivos de la enzima 11

beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11?-HSD1) y el uso de dichos compuestos para el tratamiento y prevencion del sindrome metabolico, diabetes, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipidicos, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, ansiedad, depresion, trastornos inmunitarios, hipertension y otras enfermedades y afecciones.

Antecedentes de la invencion Las hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD) regulan la ocupacion y activacion de los receptores de hormonas esteroideas convirtiendo a las hormonas esteroideas en sus metabolitos inactivos. Para una revision reciente, vease Nobel y col., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125.

Se conocen muchas clases de HSD. Las 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11?-HSD) catalizan la interconversion de glucocorticoides activos (como cortisol y corticosterona) y sus formas inertes (como cortisona y

11. deshidrocorticosterona) . La isoforma 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11?-HSD1) se expresa ampliamente en higado, tejido adiposo, cerebro, pulmon y otros tejidos glucocorticoides, mientras que la expresion de la isoforma 2 (11?-HSD2) se limita a tejidos que expresan el receptor mineralocorticoide, como rifon, intestino y placenta. Por tanto, la inhibicion de la 11?-HSD2 se asocia con efectos adversos graves, como hipertension.

El exceso de cortisol se asocia con numerosos trastornos, como diabetes, obesidad, dislipidemia, resistencia a insulina e hipertension. La administracion de inhibidores de la 11?-HSD1 disminuye el nivel de cortisol y otros 11?hidroxiesteroides en los tejidos diana, reduciendo de este modo los efectos de cantidades excesivas de cortisol y de otros 11?-hidroxiesteroides. De este modo, 11?-HSD1 es una posible diana para el tratamiento asociado con diversos trastornos que pueden mejorar reduciendo la accion glucocorticoide. Por tanto, la inhibicion de 11?-HSD1 puede usarse para prevenir, tratar o controlar enfermedades mediadas por niveles anormalmente altos de cortisol y

otros 11?-hidroxiesteroides, como diabetes, obesidad, hipertension o dislipidemia. La inhibicion de la actividad 11?-HSD1 en el cerebro, por ejemplo, la reduccion de los niveles de cortisol, tambien puede ser util para tratar o reducir la ansiedad, la depresion, el deterioro cognitivo o la disfuncion cognitiva relacionada con la edad (Seckl y col., Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376) .

El cortisol es una hormona antiinflamatoria importante y muy conocida que tambien actua como antagonista a la accion de la insulina en el higado, con lo que se reduce la sensibilidad a la insulina, dando lugar a un aumento de la gluconeogenesis y a niveles elevados de glucosa en el higado. Los pacientes que ya presentan intolerancia a la glucosa tienen mayor probabilidad de desarrollar diabetes de tipo 2 en presencia de niveles anormalmente altos de cortisol (Long y col., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892) . Ademas, se ha demostrado suficientemente que 11?-HSD1 tiene una funcion importante en la regulacion del efecto glucocorticoide local y de produccion de glucosa en el higado (Jamieson y col., J. Endocrinol. 2000, 165: 685-692) . En la publicacion de Walker y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3155-3159, se describio que la administracion de carbenoxolona, un inhibidor inespecifico de la 11?-HSD1, daba lugar a la mejora de la sensibilidad hepatica a la insulina en humanos.

Adicionalmente, el hipotetico mecanismo de accion de la 11?-HSD1 en el tratamiento de la diabetes ha sido apoyado por diversos experimentos realizados en ratones y ratas. Estos estudios mostraron que los niveles de ARNm y las actividades de dos enzimas clave en la produccion hepatica de glucosa, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) , se reducian tras la administracion de inhibidores de la 11?-HSD1. Ademas, se demostro que los niveles de glucemia y la produccion hepatica de glucosa se reducian en ratones que no expresan 11?-HSD1 (knockout) . Datos adicionales recopilados usando este modelo de ratones 45 knockout tambien confirmaron que la inhibicion de 11?-HSD1 no causara hipoglucemia, ya que los niveles basales de PEPCK y G6Pasa se regulaban independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929) .

Por tanto, la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la 11?-HSD1 es eficaz para el tratamiento, control y mejora de los sintomas de la diabetes, especialmente diabetes no dependiente de insulina 50 (DMNDI, diabetes mellitus de tipo 2) y la administracion regular de una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la 11?-HSD1 retrasa o previene la aparicion de diabetes, especialmente en humanos.

El efecto de niveles elevados de cortisol tambien se ha observado en pacientes que presentaban sindrome de Cushing, que es una enfermedad metabolica caracterizada por niveles elevados de cortisol en el torrente sanguineo. Los pacientes con sindrome de Cushing desarrollan a menudo DMNDI.

Niveles excesivos de cortisol se han asociado con la obesidad, quizas debido a un aumento de la gluconeogenesis hepatica. La obesidad abdominal se asocia estrechamente con la intolerancia a la glucosa, diabetes, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores del sindrome metabolico, como hipertension arterial, VLDL elevadas y HDL reducidas (Montague y col., Diabetes, 2000, 49: 883-888) . Tambien se ha publicado que la inhibicion de la 11? -HSD1 en preadipocitos (celulas estromales) daba lugar a una disminucion de su velocidad de diferenciacion en adipocitos. Se preve que esto tenga como resultado la disminucion de la expansion (posiblemente reduccion) de los depositos de grasa epiploica, lo que puede inducir una reduccion de la obesidad central (Bujalska y col., Lancet 1997, 349: 1210-1213) .

Por tanto, la administracion de una cantidad eficaz de un inhibidor de la 11 -HSD1 es util para el tratamiento o control de la obesidad. El tratamiento prolongado con un inhibidor de la 11 -HSD1 tambien es util para el retraso o prevencion de la aparicion de obesidad, especialmente si el paciente utiliza un inhibidor de la 11 -HSD1 en combinacion con dieta controlada y ejercicio.

Reduciendo la resistencia a la insulina y manteniendo la glucemia a concentraciones normales, los compuestos de la presente invencion tambien son utiles para el tratamiento y prevencion de las afecciones que acompafan a la diabetes de tipo 2 y de la resistencia a la insulina, como el sindrome metabolico, obesidad, hipoglucemia reactiva y dislipidemia diabetica.

Se preve que la inhibicion de la 11 -HSD1 en adipocitos maduros atenue la secrecion del inhibidor del activador del plasminogeno 1 (PAI-1) , que es un factor de riesgo cardiovascular independiente, como se recoge en Halleux y col.,

J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 4097-4105. Ademas, se ha encontrado que existe una correlacion entre la actividad glucocorticoide y determinados factores de riesgo cardiovascular. Esto sugiere que una reduccion de los efectos glucocorticoides podria ser beneficioso para el tratamiento o prevencion de determinadas enfermedades cardiovasculares (Walker y col., Hypertension 1998, 31: 891-895 y Fraser y col., Hypertension 1999, 33: 1364 1368) .

Puesto que la hipertension y la dislipidemia contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis, y la inhibicion de la actividad 11? -HSD1 y la reduccion de la cantidad de cortisol son beneficiosas para el tratamiento o control de la hipertension, la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la 11 -HSD1 de la presente invencion tambien puede ser especialmente beneficioso para tratar, controlar, retrasar o prevenir la aparicion de la aterosclerosis.

La enzima 11? -HSD1 tambien ha sido implicada en el proceso de control del apetito y, por tanto, se considera que tiene una funcion adicional en los trastornos relacionados con el peso. Es sabido que la adrenalectomia atenua el efecto del ayuno tanto sobre el aumento de la ingesta de alimento como sobre la expresion del neuropeptido Y hipotalamico. Esto sugiere que los glucocorticoides actuan estimulando la ingesta de alimentos y que la inhibicion de la 11? -HSD1 en el cerebro puede aumentar la sensacion de saciedad dando lugar, por tanto, a una disminucion de dicha ingesta de alimentos (Woods y col., Science 1998, 280: 1378-1383) .

Otro posible efecto terapeutico asociado con la modulacion de la 11 -HSD1 es el que esta relacionado con diversas enfermedades pancreaticas. Se ha publicado que la inhibicion de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la formula I

donde R1 es H, OH, F, Br u OR8; Z es O; R2 es H, metilo, etilo o isopropilo, o R2, Y y el N al cual van unidos forman un anillo C5-8 saturado,

sustituido opcionalmente por R3, R4 y/o R5; Y es un enlace directo o alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; 10 W es ciclopentilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, piridinilo, tiofenilo, triazolilo, benzodioxinilo o isoxazolilo, opcionalmente sustituido por R3, R4 y/o R5; R3, R4, R5 son independientemente entre si H, Hal, OH, alquilo, alquiloxi C1-4, benciloxi, fenoxi, fenilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilsulfanilo, dimetilamino, S (O) n (CH2) mCH3, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4 o alquiloxi R6R7NC1-4;

n es 0-2; m es 1-3; R6, R7 son independientemente entre si alquilo C1-4 o forman junto con el atomo de N un anillo heterociclico saturado con 4-8 atomos de C; R8 es alquilo, C (O) R9, C (O) NH2 o C (O) NR9R10; 20 R9 es H, alquilo C1-8 o cicloalquilo C1-8; R10

es alquilo o el grupo NR9R10 en C (O) NR9R10 es heterociclilo;

y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones y la condicion de que el compuesto de formula I no sea 1-adamantil-2-il-3- (3, 5-dicloro4-hidroxi-fenil) -urea ni N- (2-adamantil) -N'-2 (fluorofenil) -urea.

2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 esH; R2 es H o metilo; y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en

todas las proporciones.

3. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que

R1 es OH o F;

R2 es H o metilo;

y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 es OR8

y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es un enlace directo, y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por: a) 1-Adamantan-2-il-3- (4-metoxi-2-metil-fenil) -urea b) 1-Adamantan-2-il-3- (3-trifluorometil-fenil) -urea c) 1-Adamantan-2-il-3- (3-cloro-fenil) -urea d) 1-Adamantan-2-il-3- (2-trifluorometil-fenil) -urea e) 1-Adamantan-2-il-3- (2, 3-dicloro-fenil) -urea f) 1-Adamantan-2-il-3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -urea g) Ester etilico del acido 2- (3-adamantan-2-il-ureido) -benzoico h) 1-Adamantan-2-il-3- (3, 5-dimetoxi-fenil) -urea i) 1-Adamantan-2-il-3- (4-cloro-2-trifluorometil-fenil) -urea j) 1-Adamantan-2-il-3- (2, 4, 5-trimetil-fenil) -urea k) 1-Adamantan-2-il-3- (4-butoxi-fenil) -urea l) Ester butilico del acido 4- (3-adamantan-2-il-ureido) -benzoico m) 1-Adamantan-2-il-3-fenetil-urea n) Ester dimetilico del acido 5- (3-adamantan-2-il-ureido) -isoftalico o) 1-Adamantan-2-il-3- (2-metilsulfanil-fenil) -urea p) 1-Adamantan-2-il-3-bifenil-4-il-urea q) 1-Adamantan-2-il-3- (2-tiofen-2-il-etil) -urea r) 1-Adamantan-2-il-3- (4-bromo-fenil) -urea s) 1-Adamantan-2-il-3- (3-cloro-4-metil-fenil) -urea t) 1-Adamantan-2-il-3- (3, 4-dimetil-fenil) -urea u) 1-Adamantan-2-il-3- (3-etil-fenil) -urea

v) 1-Adamantan-2-il-3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -urea

w) 1-Adamantan-2-il-3- (4-yodo-fenil) -urea

x) 1-Adamantan-2-il-3-naftalen-2-il-urea

y) 1-Adamantan-2-il-3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -urea

z) 1-Adamantan-2-il-3- (5-fluoro-2-metil-fenil) -urea

aa) 1-Adamantan-2-il-3- (2, 6-dicloro-piridin-4-il) -urea

bb) 1-Adamantan-2-il-3- (3, 4-difluoro-fenil) -urea

cc) 1-Adamantan-2-il-3- (4-benciloxi-fenil) -urea

dd) 1-Adamantan-2-il-3- (2-fenoxi-fenil) -urea

ee) 1-Adamantan-2-il-3- (4-bromo-2-fluoro-fenil) -urea

ff) 1-Adamantan-2-il-3- (2, 3, 4-trifluoro-fenil) -urea

gg) 1-Adamantan-2-il-3- (4-dimetilamino-fenil) -urea

hh) 1-Adamantan-2-il-3- (3-trifluorometilsulfanil-fenil) -urea

ii) 1-Adamantan-2-il-3- (3-metil-bencil) -urea

jj) 1-Adamantan-2-il-3- (2-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea

kk) 1-Adamantan-2-il-3- (2, 4-dibromo-fenil) -urea

ll) 1-Adamantan-2-il-3- (3, 5-dicloro-2-hidroxi-4-metil-fenil) -urea

mm) Ester metilico del acido 2- (3-adamantan-2-il-ureido) -benzoico

nn) 1-Adamantan-2-il-3-ciclopentil-urea

oo) 1-Adamantan-2-il-3- (2-metoxi-fenil) -urea

pp) 1-Adamantan-2-il-3- (3-metilsulfanil-fenil) -urea

qq) 1-Adamantan-2-il-3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -urea

rr) 1- (4-Acetil-fenil) -3-adamantan-2-il-urea

ss) 1-Adamantan-2-il-3-furan-2-ilmetil-urea

tt) 1-Adamantan-2-il-3- (4-metoxi-bencil) -urea

uu) 1-Adamantan-2-il-3- (4-cloro-fenil) -urea

vv) 1-Adamantan-2-il-3- (4-metoxi-fenil) -urea

ww) 1-Adamantan-2-il-3- (2-fluoro-5-metil-fenil) -urea

xx) 1-Adamantan-2-il-3- (2, 4-difluoro-fenil) -urea

yy) 1- (3-Acetil-fenil) -3-adamantan-2-il-urea

zz) 1-Adamantan-2-il-3- (2-etoxi-fenil) -urea

aaa) Ester metilico del acido 4- (3-adamantan-2-il-ureido) -benzoico

bbb) 1-Adamantan-2-il-3- (2, 4-dimetoxi-fenil) -urea

ccc) 1-Adamantan-2-il-3- (2, 5-dimetoxi-fenil) -urea

ddd) 1-Adamantan-2-il-3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -urea

eee) 1-Adamantan-2-il-3- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -urea

fff) Ester metilico del acido 3- (3-adamantan-2-il-ureido) -2-metil-benzoico

ggg) 1-Adamantan-2-il-3-[2- (2, 3-dimetoxi-fenil) -etil]-urea

hhh) 1-Adamantan-2-il-3-[2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -etil]-urea

iii) 1-Adamantan-2-il-3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -urea

jjj) 1-Adamantan-2-il-3- ( (r) -1-fenil-etil) -urea

kkk) 1-Adamantan-2-il-3- (2-difluorometoxi-fenil) -urea

lll) 1-Adamantan-2-il-3- (4-difluorometoxi-fenil) -urea

mmm) 1-Adamantan-2-il-3- (6-fluoro-4h-benzo[1, 3]dioxin-8-il) -urea

nnn) 1-Adamantan-2-il-3-tiofen-3-il-urea

ooo) 1-Adamantan-2-il-3- (4-fluoro-fenil) -urea

ppp) 1-Adamantan-2-il-3- (3-metoxi-fenil) -urea

qqq) 1-Adamantan-2-il-3- (4-fluoro-3-metil-fenil) -urea

rrr) 1-Adamantan-2-il-3- (4-metilsulfanil-fenil) -urea

sss) 1-Adamantan-2-il-3- (4-etoxi-fenil) -urea

ttt) Ester metilico del acido 3- (3-adamantan-2-il-ureido) -benzoico

uuu) 1-Adamantan-2-il-3- (3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il) -urea

vvv) 1-Adamantan-2-il-3- (1-fenil-etil) -urea

www) 1-Adamantan-2-il-3-[1- (4-metoxi-fenil) -etil]-urea

xxx) 1- (5-Hidroxi-adamantan-2-il) -3- (4-metoxi-2-metil-fenil) -urea

yyy) 1-Adamantan-2-il-3- (2-hidroxi-1-fenil-etil) -urea

zzz) 1-Adamantan-2-il-3-indan-1-il-urea

aaaa) Adamantan-2-ilamida del acido pirrolidin-1-carboxilico

bbbb) Adamantan-2-ilamida del acido piperidin-1-carboxilico

cccc) Adamantan-2-ilamida del acido 3-metil-piperidin-1-carboxilico

dddd) 1-Adamantan-2-il-3- (1h-[1, 2, 4]triazol-3-il) -urea

eeee) 3-Adamantan-2-il-1-metil-1- (2-piridin-2-il-etil) -urea

ffff) Acido 4-[2- (3-adamantan-2-il-1-metil-ureido) -etoxi]-benzoico gggg) Ester metilico del acido 4-[2- (3-adamantan-2-il-1-metil-ureido) -etoxi]-benzoico hhhh) Acido 3- (3-adamantan-2-il-ureido) -2-metil-benzoico iiii) Acido 2- (3-adamantan-2-il-ureido) -benzoico jjjj) Acido 4- (3-adamantan-2-il-ureido) -benzoico kkkk) 1-Adamantan-2-il-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -urea llll) 1-Adamantan-2-il-3- (2-metil-4- (2-piperidin-1-il-etoxil) fenil) -urea mmmm) Ester 4-[ ( (s) -3-metil-piperidin-1-carbonil) -amino]-adamantan-1-ilico del acido acetico nnnn) Ester 4-[ ( (s) -3-metil-piperidin-1-carbonil) -amino]-adamantan-1-ilico del acido ciclohexano

carboxilico oooo) Ester 4-