BENZOIMIDAZOL-2-IL PIRIMIDINAS COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE HISTAMINA H4.

Una entidad química que es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II):

en las que cada uno de R 1-4 es independientemente H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -NO2, -Oalquilo C1-4, - Salquilo C1-4, -S(O)alquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4, - C(O)fenilo, -C(O)NR a R b ,-CO2alquilo C1-4, -CO2H, -C(O)NR a R b o -NR a R b ; en los que cada uno de R a y R b es independientemente H, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7; n es 1 ó 2; Z es N, CH o C(alquilo C1-4); al menos uno de R 5 y R 5 ' es H y el otro es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo o ciclobutilo; R 6 es H, alquilo C1-6 o cicloalquilo monocíclico; cada uno de R 7 es H; o ambos grupos R 7 tomados juntos forman un carbonilo; R 8 es H o alquilo C1-4; cada uno de R 9 y R 10 es independientemente H o alquilo C1-4; y R 11 es H o alquilo C1-4, con la condición de que donde ambos grupos R 7 tomados juntos forman un carbonilo, R 11 no sea H; 25 una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II)

Campo de la invención

La presente invención se refiere a ciertas benzoimidazol-2-il piridinas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a métodos para usarlas para el tratamiento de patologías, trastornos y afecciones mediadas por la actividad del receptor de histamina H4. Antecedentes de la Invención

El receptor de histamina H4 (H4R) es el receptor más recientemente identificado para histamina (para revisiones, véanse: Fung-Leung, W. P., et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 2004, 5(11), 1174-1183; de Esch, I.J.P., et al., Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26(9), 462-469). El receptor se encuentra en la médula ósea y bazo y se expresa en eosinófilos, basófilos, mastocitos (Liu, C., et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59(3), 420-426; Morse, K.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296(3), 1058-1066; Hofstra, C.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(3), 1212-1221; Lippert, U., et al., J. Invest. Dermatol. 2004, 123 (1), 116-123; Voehringer, D., et al., immunity 2004, 20(3), 267-277), células T CD8+ (Gantner, F., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303(1), 300-307), células dendríticas y células sinoviales humanas de pacientes de artritis reumatoide (Ikawa, Y., et al., Biol. Pharm. Bull. 2005, 28(10), 2016-2018). No obstante, la expresión en neutrófilos y monocitos está peor definida (Ling, P., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(1). 161-171). La expresión del receptor se controla al menos en parte por diversos estímulos inflamatorios (Coge, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001, 284(2), 301-309; Morse, et al., 2001), soportando así que la activación del receptor H4 induce las respuestas inflamatorias. Debido a su expresión preferente en células inmunocompetentes, el receptor H4 está íntimamente relacionado con las funciones regulatorias de la histamina durante la respuesta inmune.

Una actividad biológica de la histamina en el contexto de la inmunología y las enfermedades autoinmunes está íntimamente relacionada con la respuesta alérgica y sus efectos nocivos, tales como la inflamación. Los eventos que provocan la respuesta inflamatoria incluyen la estimulación física (incluyendo trauma), estimulación química, infección e invasión por un cuerpo extraño. La respuesta inflamatoria se caracteriza por dolor, aumento de la temperatura, rojez, hinchazón, función reducida o una combinación de estos.

La desgranulación de mastocitos (exocitosis) libera histamina y conduce a una respuesta inflamatoria que puede caracterizarse, inicialmente, por una reacción en llamarada y un habón modulados por la histamina. Una gran diversidad de estímulos inmunológicos (por ejemplo, alérgenos o anticuerpos) y estímulos no inmunológicos (por ejemplo, químicos) pueden causar la activación, el reclutamiento y la desgranulación de los mastocitos. La activación de los mastocitos inicia las respuestas inflamatorias alérgicas, que a su vez causan el reclutamiento de otras células efectoras que contribuyen adicionalmente a la respuesta inflamatoria. Se ha mostrado que la histamina induce la quimiotaxis de mastocitos de ratón (Hofstra, et al., 2003). La quimiotaxis no se produce si se usan mastocitos derivados de ratones knockout para el receptor H4. Es más, la respuesta se bloquea por un antagonista específico de H4, pero no por los antagonistas de receptores H1, H2 o H3 (Hofstra, et al., 2003; Thurmond, R.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(1), 404-413). También se ha investigado la migración in vivo de los mastocitos hacia la histamina y se ha mostrado que es dependiente del receptor H4 (Thurmond, et al., 2004). La migración de los mastocitos puede desempeñar un papel en la rinitis alérgica y la alergia donde se encuentran aumentos en el número de mastocitos (Kirby, J.G., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136(2), 379-383; Crimi, E., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144(6), 1282-1286; Amin, K., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(6), 22952301; Gauvreau, G.M., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000 161(5), 14731478; Kassel, O., et al., Clin. Exp. Allergy 2001, 31(9), 1432-1440). Además, se sabe que en respuesta a alérgenos hay una redistribución de los mastocitos en el revestimiento epitelial de la mucosa nasal (Fokkens, W.J., et al., Clin. Exp. Allergy 1992, 22(7), 701-710; Slater, A., et al., J. Laryngol Otol. 1996, 110, 929933). Estos resultados muestran que la respuesta quimiotáctica de mastocitos está mediada por receptores de histamina H4.

Se ha mostrado que los eosinófilos pueden producir quimiotaxis hacia la histamina (O'Reilly, M. et al., J. Recept. Signal Transduction 2002, 22(1-4), 431448; Buckland, K.F., et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6), 1117-1127; Ling et al., 2004). Usando ligandos selectivos de H4, se ha mostrado que la quimiotaxis inducida por histamina de los eosinófilos está mediada a través del receptor H4 (Buckland, et al., 2003; Ling et al., 2004). La expresión en la superficie celular de las moléculas de adhesión CD11b/CD18 (LFA-1) y CD54 (ICAM-1) en los eosinófilos aumenta tras el tratamiento con histamina (Ling, et al., 2004). Este aumento está bloqueado por antagonistas del receptor H4 pero no por los antagonistas de los receptores H1, H2 o H3.

El H4R también desempeña un papel en las células dendríticas y las células T. En células dendríticas derivadas de monocitos humanos, la estimulación de H4R suprime la producción de IL-12p70 y dirige la quimiotaxis mediada por histamina (Gutzmer, R., et al., J. Immunol. 2005, 174(9), 52245232). También se ha descrito un papel para el receptor H4 en células T CD8+. Gantner, et al., (2002) mostraron que tanto los receptores H4 como los H2 controlan la liberación de IL-16 inducida por histamina de células T CD8+ humanas. La IL-16 se encuentra en el fluido broncoalveolar de asmáticos expuestos a alérgenos o a histamina (Mashikian, V.M., et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101 (6, Parte 1), 786-792; Krug, N., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(1), 105-111) y se considera importante en la migración celular de CD4+. La actividad del receptor en estos tipos celulares indica un papel importante en las respuestas inmunes adaptativas tales como aquellas activas en enfermedades autoinmunes.

Los antagonistas del receptor H4 in vivo fueron capaces de impedir la neutrofilia en los modelos de pleuresía o peritonitis inducida por zimosan (Takeshita, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(3), 1072-1078; Thurmond, et al., 2004). Además, los antagonistas del receptor H4 tienen actividad en un modelo de colitis ampliamente usado y bien caracterizado (Varga, C., et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 522(1-3), 130-138). Estos resultados soportan la conclusión de que los antagonistas del receptor H4 tienen la capacidad de ser antiinflamatorios in vivo.

Otro papel fisiológico de la histamina es como un mediador del picor y los antagonistas del receptor H1 no son completamente eficaces en la clínica. Recientemente, también se ha relacionado al receptor H4 en la rascadura inducida por la histamina en ratones (Bell, J.K., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(2), 374-380). Los efectos de la histamina se pueden bloquear por antagonistas de H4. Estos resultados soportan la hipótesis de que el receptor H4 está implicado en el picor inducido por la histamina y que los antagonistas del receptor H4 tendrán, por lo tanto, un efecto positivo en el tratamiento de

pruritos.

La modulación de receptores H4 controla la liberación de mediadores inflamatorios e inhibe el reclutamiento de leucocitos, proporcionando así la capacidad de prevenir y/o tratar las enfermedades y afecciones mediadas por H4, incluyendo los efectos nocivos de las respuestas alérgicas tales como la inflamación. Los compuestos, de acuerdo con la presente invención, tienen propiedades moduladoras del receptor H4. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen propiedades de inhibición del reclutamiento de leucocitos. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen propiedades antiinflamatorias.

Los ejemplos de libros de texto en la materia de la inflamación incluyen: 1) Gallin, J.I.; Snyderman, R., Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3ª ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, 1999; 2) Stvrtinova, V., et al., Inflammation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students); Academic Press: Nueva York, 1995; 3) Cecil; et al., Textbook Of Medicine, 18ª ed.; W.B. Saunders Co., 1988; y 4) Stedman's Medical Dictionary.

Se pueden encontrar antecedentes y material de revisión en inflamación y afecciones relacionadas con la inflamación en artículos tales como...

1. Una entidad química que es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

5 en las que cada uno de R1-4 es independientemente H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -NO2, -Oalquilo C1-4,-Salquilo C1-4, -S(O)alquilo C1-4,-SO2alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4,C(O)fenilo, -C(O)NRaRb,-CO2alquilo C1-4,-CO2H, -C(O)NRaRb o -NRaRb; en los que cada uno de Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7; n es 1 ó 2; Z es N, CH o C(alquilo C1-4); al menos uno de R5 y R5' es H y el otro es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo o ciclobutilo; R6 es H, alquilo C1-6 o cicloalquilo monocíclico; cada uno de R7 es H; o ambos grupos R7 tomados juntos forman un carbonilo; R8 es H o alquilo C1-4; cada uno de R9 y R10 es independientemente H o alquilo C1-4; y R11 es H o alquilo C1-4, con la condición de que donde ambos grupos R7 tomados juntos forman un carbonilo, R11 no sea H; una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II).

2. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, en la que cada uno de R1-4 es independientemente H, metilo, terc-butilo, metoxi, flúor, cloro, metoxicarbonilo o benzoílo.

3. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, en la que n es 1.

4. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, en la que Z es N o CH.

5. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, en la que Z es CH.

6. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, en la que al menos uno de R5 y R5' es H y el otro es H, metilo, etilo, -CF3 o ciclobutilo.

7. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, en la que al menos uno de R6 y R5' es H y el otro es H o metilo.

8. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, en la que R6 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo.

9. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, en la que R6 es H o metilo.

10. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, en la que cada R7 es H.

11. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, en la que R8es H.

12. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, en la que cada uno de R9 y R10 es independientemente H o metilo.

13. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, en la

que R9 y R10 son ambos H.

14. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, en la que R11 es metilo.

15. Una entidad química de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionada

entre: [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-pipelidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-terc-Butil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina: [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; Éster metílico del ácido 2-{6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]piridin-3-il}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; [5-(6-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-metil-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-3-metil-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperldin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-isopropil-[3-(1metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-butil]-amina; [4-(4-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(1-metil-piperidin-4-il)butil]-amina; [4-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-butil]-amina: [4-(6-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-butil]-amina; [4-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(1-metil-piperidin-4il)-butil]-amina; [4-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)-butil]-amina; N-[4-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metilpiperidin-4-il)-butiramida; N-[4-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metil-piperidin4-il)-butiramida; Éster metílico del ácido 2-(6-{metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amino}-piridin-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; [5-(4-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; (2-{6-[3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propilamino]-piridin-3-il}-1Hbenzoimidazol-5-il)-fenil-metanona; [5-(4-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-isopropil-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina; N-[4-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]4-(1-metil-piperidin-4il)-butiramida; N-[4-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metil-piperidin-4-il)butiramida; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-isopropil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; N-[4-(4-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metil-piperidin-4-il)butiramida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

16. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, en la que dicha entidad química es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II).

17. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección médica mediada por la actividad del receptor de histamina H4, que comprende: una cantidad eficaz de al menos un agente seleccionado entre los compuestos de Fórmula (I), compuestos de Fórmula (II), sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (II),

**(Ver fórmula)**

en las que cada uno de R1-4 es independientemente H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -NO2, -Oalquilo C1-4,Salquilo C1-4, -S(O)alquilo C1-4,-SO2alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4,C(O)fenilo, -C(O)NRaRb,-CO2alquilo C1-4,-CO2H, -C(O)NRaRb o -NRaRb; en los que cada uno de Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7; n es 1 ó 2; Z es N, CH o C(alquilo C1-4); al menos uno de R5 y R5' es H y el otro es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo o ciclobutilo; R6 es H, alquilo C1-6 o cicloalquilo monocíclico; cada uno de R7 es H; o ambos grupos R7 tomados juntos forman un carbonilo; R8 es H o alquilo C1-4; cada uno de R9 y R10 es independientemente H o alquilo C1-4; y R11 es H o alquilo C1-4, con la condición de que cuando ambos grupos R7 tomados juntos forman un carbonilo, R11 no sea H.

18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 en la que dicho al menos un agente se selecciona entre: [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-terc-Butil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin,2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; Éster metílico del ácido 2-{6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]piridin-3-il}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; [5-(6-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-metil-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-3-metil-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-isopropil-[3-(1metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-butil]-amina; [4-(4-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(1-metil-piperidin-4-il)butil]-amina; [4-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidzol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-butil]-amina; [4-(6-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-butil]-amina; [4-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(1-metil-piperidin-4il)-butil]-amina; [4-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)piridin-2-il]-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)-butil]-amina; N-[4-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metilpiperidin-4-il)-butiramida; N-[4-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metil-piperidin4-il)-butiramida; Éster metílico del ácido 2-(6-{metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]amino}-piridin-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; [5-(4-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; (2-{6-[3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propilamino]-piridin-3-il}-1Hbenzoimidazol-5-il)-fenil-metanona; [5-(4-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-Fluora-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-isopropil-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina; N-[4-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metil-piperidin4-il)-butiramida; N-[4-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metil-piperidin-4-il)butiramida; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-isopropil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina: N-[4-(4-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metil-piperidin-4-il)butiramida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

19. Un agente seleccionado entre compuestos de Fórmula (I), compuestos de Fórmula (II), sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I), sales

**(Ver fórmula)**

en las que cada uno de R1-4 es independientemente H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -NO2, -Oalquilo C1-4,-Salquilo C1-4, -S(O)alquilo C1-4,-SO2alquilo C1,4, -C(O)alquilo C1-4,C(O)fenilo, -C(O)NRaRb,-CO2alquilo C1-4,-CO2H, -C(O)NRaRb o -NRaRb; en los que cada uno de Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7; n es 1 ó 2; Z es N, CH o C(alquilo C1-4); al menos uno de R5 y R5' es H y el otro es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo o

ciclobutilo; R6 es H, alquilo C1-6 o cicloalquilo monocíclico; cada uno de R7 es H; o ambos grupos R7 tomados juntos forman un carbonilo; R6 es H o alquilo C1-4; cada uno de R9 y R10 es independientemente H o alquilo C1-4; y R11 es H o alquilo C1-4, con la condición de que cuando ambos grupos R7 tomados juntos formando un carbonilo, R11 no sea H.

para su uso en un método para tratar a un sujeto que padece o al que se le ha diagnosticado una enfermedad, trastorno o afección médica mediada por la actividad del receptor de histamina H4.

20. El agente de la reivindicación 19, en la que el agente se selecciona

entre: [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-terc-Butil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; Éster metílico del ácido 2-{6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]piridin-3-il}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; [5-(6-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-metil-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-3-metil-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-isopropil-[3-(1metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[4-(1-metilpiperidin-4-il)butil]-amina; [4-(4-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(1-metil-piperidin-4-il)butil]-amina; [4-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidzol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-butil]-amina; [4-(6-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-butil]-amina; [4-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(1-metil-piperidin-4il)-butil]-amina; [4-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)-butil]-amina; N-[4-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metilpiperidin-4-il)-butiramida; N-[4-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metil-piperidin4-il)-butiramida; Éster metílico del ácido 2-(6-{metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amino}-piridin-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; [5-(4-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidinil)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; (2-{6-[3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propilamino]-piridin-3-il}-1Hbenzoimidazol-5-il)-fenil-metanona; [5-(4-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-isopropil-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina; N-[4-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metil-piperidin4-il)-butiramida; N-[4-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metil-piperidin-4-il)butiramida; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-isopropil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; N-[4-(4-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metil-piperidin-4-il)butiramida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

21. El agente de la reivindicación 19, en el que la enfermedad, trastorno o afección médica es inflamación.

22. El agente de la reivindicación 19, en la que la enfermedad, trastorno o afección médica se selecciona entre: trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedad autoinmune, trastornos linfáticos y trastornos de inmunodeficiencia.

23. El agente de la reivindicación 19, en el que la enfermedad, trastorno o afección médica se selecciona entre: alergia, asma, sequedad ocular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias intestinales, colitis,

enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, prurito, picazón de la piel, dermatitis atópica, urticaria, abones, inflamación ocular, conjuntivitis, pólipos nasales, rinitis alérgica, picor nasal, esclerodermia, enfermedades autoinmunes tiroideas, diabetes mellitus mediada de forma inmune, lupus, miastenia gravis, 5 neuropatías autoinmunes, Guillain-Barre, uveitis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteritis temporal, síndrome antifosfolípido, vasculitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiforme, penfigo vulgar, vitíligo, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, ovaritis autoinmune, orquitis autoinmune, enfermedad autoinmune de la glándula adrenal, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatías, espondilitis anquilosante y síndrome de Sjogren.

24. El agente de la reivindicación 19, en la que la enfermedad, trastorno o afección médica se selecciona entre el grupo que consiste en: alergia, asma, enfermedades autoinmunes y prurito.

25. Un agente seleccionado entre un compuesto de Fórmula (I), un compuesto de Fórmula (II), una sal de un compuesto de Fórmula (I) y una sal

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de R1-4 es independientemente H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -NO2, -Oalquilo C1-4,-Salquilo C1-4, -S(O)alquilo C1-4,-SO2alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4,

C(O)fenilo, -C(O)NRaRb,-CO2alquilo C1-4,-CO2H, -C(O)NRaRb o -NRaRb; en las que cada uno de Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7; n es 1 ó 2; Z es N, CH o C (alquilo C1-4); al menos uno de R6 y R6' es H y el otro es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo o ciclobutilo: R6 es H, alquilo C1-6 o cicloalquilo monocíclico; cada uno de dichos R7 es H; o ambos grupos R7 tomados juntos forman un carbonilo; R8 es H o alquilo C1-4; cada uno de R9 y R10 es independientemente H o alquil C1-4; y R11 es H o alquilo C1-4, con la condición de que cuando ambos grupos R7 tomados juntos forman un carbonilo, R11 no sea H.

para su uso en un método para la modulación de la actividad del receptor de histamina H4.

26. El agente de la reivindicación 25, en el que el agente se selecciona

entre: [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-terc-Butil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-13-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; Éster metílico del ácido 2-{6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]piridin-3-il}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; [5-(6-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-metil-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-3-metil-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-isopropil-[3-(1metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-butil]-amina; [4-(4-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(1-metil-piperidin-4-il)butil]-amina; [4-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidzol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-butil]-amina; [4-(6-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-butil]-amina; [4-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(1-metil-piperidin-4il)-butil]-amina; [4-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)-butil]-amina; N-[4-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metilpiperidin-4-il)-butiramida; N-[4-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metil-piperidin4-il)-butiramida; Éster metílico del ácido 2-(6-{metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amino}-piridin-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; [5-(4-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; (2-{6-[3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propilamino]-piridin-3-il}-1Hbenzoimidazol-5-il)-fenil-metanona; [5-(4-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-isopropil-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina; N-[4-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metil-piperidin4-il)-butiramida; N-[4-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metil-piperidin-4-il)butiramida; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-isopropil-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; N-[4-(4-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-(1-metil-piperidin-4-il)butiramida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.