Una entidad química que es un compuesto de Fórmula (I): donde cada uno de R 1-4 es independientemente H,

alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, 10 halo, -NO2, -O-alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -C(O)alquilo C1-C4, -C(O)fenilo, -C(O)NR a R b , -CO2alquilo C1-C4, -CO2H, -C(O)NR a R b , o -NR a R b ; donde R a y R b son cada uno independientemente H, alquilo 15 C1-C4, o cicloalquilo C3-C7; uno de X 1 y X 2 es N y el otro es C-R c ; donde R c es H, metilo, hidroxietilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo; 20 n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo C1-C4); R 6 es H, alquilo C1-C6, o cicloalquilo monocíclico; R 8 es H o alquilo C1-C4, R 9 y R 10 son cada uno independientemente H o alquilo C1- 25 C4, y R 11 es H o alquilo C1-C4, una sal farmacéuticamente aceptable de compuesto de Fórmula (I), o un hidrato de un compuesto de Fórmula (I)

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a ciertas benzimidazol-2-il-pirimidinas y pirazinas, las composiciones farmacéuticas que las contienen, y los métodos para su utilización para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, trastornos, y afecciones mediadas por la actividad del receptor H4 de histamina.

Antecedentes de la Invención

El receptor H4 de histamina (H4R) es el receptor de histamina identificado más recientemente (para una 15 revisión, véanse: Fung-Leung, W. P., et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 2004, 5(11), 1174-1183; de Esch, I.J.P., et al., Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26(9), 462-469). El receptor se encuentra en la médula ósea y el bazo y se expresa en eosinófilos, basófilos, mastocitos (Liu, C., 20 et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59(3), 420-426; Morse, K.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296(3), 1058-1066; Hofstra, C.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(3), 1212-1221; Lippert, U., et al., J. Invest. Dermatol. 2004, 123(1), 116-123; Voehringer, D., 25 et al., Immunity 2004, 20(3). 267-277), células T CD8+ (Gantner. F., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303(1), 300-307), células dendríticas, y células sinoviales humanas de pacientes con artritis reumatoide (Ikawa, Y., et al., Biol. Pharm. Bull. 2005, 28(10), 30 2016-2018). No obstante, la expresión en neutrófilos y monocitos está menos bien definida (Ling, P., et al., Br.

J. Pharmacol. 2004, 142(1), 161-171). La expresión del receptor está controlada al menos en parte por varios estímulos inflamatorios (Coge, F., et al., Biochem.

35 Biophys. Res. Commun. 2001, 284(2), 301-309; Morse, et

al., 2001), apoyando así que la activación del receptor H4 influye en las respuestas inflamatorias. Debido a su expresión preferente en células inmunocompetentes, el receptor H4 está íntimamente relacionado con las funciones reguladoras de la histamina durante la respuesta inmunitaria.

La actividad biológica de la histamina en el contexto de las enfermedades inmunológicas y autoinmunitarias está íntimamente relacionada con la respuesta alérgica y sus efectos perjudiciales, tales como inflamación. Los eventos que provocan la respuesta inflamatoria incluyen estimulación física (incluyendo trauma), estimulación química, infección, e invasión por un cuerpo extraño. La respuesta inflamatoria está caracterizada por dolor, aumento de temperatura, enrojecimiento, hinchazón, reducción de la función, o una combinación de estos.

La desgranulación de los mastocitos (exocitosis) libera histamina y conduce a una respuesta inflamatoria que puede estar caracterizada inicialmente por una reacción de pápula y eritema modulada por histamina. Una gran variedad de estímulos inmunológicos (p. ej., alergenos o anticuerpos) y no inmunológicos (p. ej., químicos) puede ocasionar la activación, el reclutamiento, y la desgranulación de los mastocitos. La activación de los mastocitos inicia las respuestas inflamatorias alérgicas, que a su vez ocasionan el reclutamiento de otras células efectoras que contribuyen adicionalmente a la respuesta inflamatoria. Se ha demostrado que la histamina induce la quimiotaxis de los mastocitos de ratón (Hofstra, et al., 2003). La quimiotaxis no se produce utilizando mastocitos derivados de ratones con el receptor H4 no funcional. Además, la respuesta es bloqueada por un antagonista específico de H4, pero no por antagonistas de los receptores H1, H2 o H3 (Hofstra, et al., 2003; Thurmond, R.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(1),404-413). También se ha investigado la migración in vivo de los mastocitos hacia la histamina y se ha demostrado que depende del receptor H4 (Thurmond, et al., 2004). La migración de los mastocitos puede jugar un papel en la rinitis alérgica y la alergia donde se ha encontrado que aumenta el número de mastocitos (Kirby, J.G., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136(2), 379-383; Crimi, E., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144(6), 1282-1286; Amin, K., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(6), 2295-2301; Gauvreau, G.M., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161(5), 1473-1478; Kassel, O., et al., Clin. Exp. Allergy 2001, 31(9), 1432-1440). Además, se sabe que en respuesta a los alérgenos se produce una redistribución de mastocitos en el revestimiento epitelial de la mucosa nasal (Fokkens, W.J., et al., Clin. Exp. Allergy 1992, 22(7), 701-710; Slater, A., et al., J. Laryngol. Otol. 1996, 110, 929-933). Estos resultados muestran que la respuesta quimiotáctica de los mastocitos está mediada por el receptor H4 de histamina.

Se ha demostrado que los eosinófilos pueden experimentar quimiotaxia hacia la histamina (O'Reilly, M., et al., J. Recept. Signal Transduction 2002, 22(1-4), 431-448; Buckland, K.F., et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6), 1117-1127; Ling et al., 2004). Utilizando ligandos selectivos de H4, se ha demostrado que la quimiotaxis inducida por histamina de los eosinófilos está mediada por el receptor H4 (Buckland, et al., 2003; Ling et al., 2004). La expresión sobre la superficie celular de moléculas de adherencia CD11b/CD18 (LFA-1) y CD54 (ICAM-1) en eosinófilos aumenta después del tratamiento con histamina (Ling, et al., 2004). Este aumento es bloqueado por antagonistas del receptor H4 pero no por antagonistas del receptor H1, H2, o H3.

El H4R también juega un papel en las células dendríticas y en las células T. En células dendríticas derivadas de monocitos humanos, la estimulación de H4R suprime la producción de IL-12p70 y conduce la quimiotaxis mediada por histamina (Gutzmer, R., et al.,

J. Immunol. 2005, 174(9), 5224-5232). También se ha informado de un papel para el receptor H4 en células T CD8+. Gantner, et al., (2002) demostraron que los receptores H4 y H2 controlan la liberación de IL-16 inducida por histamina desde las células T CD8+ humanas. Se ha encontrado IL-16 en el fluido broncoalveolar de asmáticos sensibilizados a alergeno o histamina (Mashikian, V.M., et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101 (6, Parte 1), 786-792; Krug, N., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(1), 105-111) y se considera importante en la migración de las células CD4+. La actividad del receptor en estos tipos celulares indica un papel importante en respuestas inmunitarias adaptativas tales como las activas en las enfermedades autoinmunitarias.

Los antagonistas del receptor H4 in vivo fueron capaces de bloquear la neutrofilia en modelos de peritonitis o pleuresía inducidas por zimosán (Takeshita, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(3), 10721078; Thurmond, et al., 2004). Además, los antagonistas del receptor H4 tienen actividad en un modelo de colitis ampliamente utilizado y bien caracterizado (Varga, C., et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 522(1-3), 130-138). Estos resultados apoyan la conclusión de que los antagonistas del receptor H4 tienen la capacidad de ser anti

inflamatorios in vivo.

Otro papel fisiológico de la histamina es como mediator del prurito y los antagonistas del receptor H1 no son completamente eficaces en el campo clínico. Recientemente, el receptor H4 también ha sido implicado en el rascado inducido por histamina en ratones (Bell, J.K., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(2), 374-380). Los efectos de la histamina podrían ser bloqueados por los antagonistas de H4. Estos resultados apoyan la hipótesis de que el receptor H4 está implicado en el prurito inducido por histamina y que los antagonistas del receptor H4 tendrán por lo tanto efectos positivos en el tratamiento de la pruritis.

La modulación de los receptores H4 controla la liberación de mediadores inflamatorios e inhibe el reclutamiento de leucocitos, proporcionando de este modo la capacidad de prevenir y/o tratar las enfermedades y afecciones mediadas por H4, incluyendo efectos perjudiciales de las respuestas alérgicas tales como la inflamación. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen propiedades moduladoras del receptor H4. Los compuestos de acuerdo con presente invención tienen propiedades de inhibición del reclutamiento de leucocitos. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen propiedades anti-inflamatorias.

Los ejemplos de los libros de texto sobre el sujeto de la inflamación incluyen: 1) Gallin, J.I.; Snyderman, R., Inflamation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3a ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 1999; 2) Stvrtinova, V., et al., Inflamation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students); Academic Press: New York, 1995; 3) Cecil; et al. Textbook Of Medicine, 18a ed.;...

1. Una entidad química que es un compuesto de Fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

donde cada uno de R1-4 es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -NO2, -O-alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -C(O)alquilo C1-C4, -C(O)fenilo, -C(O)NRaRb, -CO2alquilo C1-C4, -CO2H, -C(O)NRaRb, o -NRaRb; donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C7; uno de X1 y X2 es N y el otro es C-Rc; donde Rc es H, metilo, hidroxietilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo; n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo C1-C4); R6 es H, alquilo C1-C6, o cicloalquilo monocíclico; R8 es H o alquilo C1-C4, R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo C1C4, y R11 es H o alquilo C1-C4, una sal farmacéuticamente aceptable de compuesto de Fórmula (I), o un hidrato de un compuesto de Fórmula (I).

2. Una entidad química como se ha definido en la R1-4

reivindicación 1, donde cada uno de es independientemente H, metilo, terc-butilo, metoxi, -CF3, -CN, fluoro, cloro, metoxicarbonilo, o benzoilo.

3. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde X2 es N.

4. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde X1 es N.

5. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde Rc es H, metilo, etilo, CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo.

6. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde Rc es H o metilo.

7. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde n es 1.

8. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde Z es N o CH.

9. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde Z es CH.

10. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde R6 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclobutilo.

11. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde R6 es H o metilo.

12. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde R8 es H.

13. Una entidad química como se ha definido en la

R9 R10

reivindicación 1, donde y son cada uno independientemente H o metilo.

14. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde R9 y R10 son ambos H.

15. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde R11 es H o metilo.

16. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde R11 es metilo.

17. Una entidad química de acuerdo con la

reivindicación 1 seleccionada entre: [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Fluoro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [4-Metil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-2il]-amina; [5-(5-terc-Butil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4tifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

10 18. Una entidad química como se ha definido en la reivindicación 1, donde dicha entidad química es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de Fórmula (I).

15 19. Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad, trastorno, o afección médica mediados por la actividad del receptor H4 de histamina, que comprende una cantidad eficaz de al menos un agente seleccionado entre los compuestos de Fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

donde cada uno de R1-4 es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -NO2, -O-alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -C(O)alquilo C1-C4, -C(O)fenilo, -C(O)NRaRb, -CO2alquilo C1-C4, -CO2H, -C(O)NRaRb, o -NRaRb; donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C7; uno de X1 y X2 es N y el otro es C-Rc; donde Rc es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo,

etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo; n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo C1-C4); R6 es H, alquilo C1-C6, o cicloalquilo monocíclico; R8 es H o alquilo C1-C4, R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo C1C4, y R11 es H o alquilo C1-C4, sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), o un hidrato de un compuesto de Fórmula (I).

20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, donde dicho al menos un agente se selecciona entre:

[5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Fluoro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [4-Metil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-2il]-amina; [5-(5-terc-Butil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1Hbenzimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; y

sus sales farmacéuticamente aceptables.

21. Un agente seleccionado entre los compuestos de Fórmula (I): donde cada uno de R1-4 es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -NO2, -O-alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -S(Q)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -C(O)alquilo C1-C4, -C(O)fenilo, -C(O)NRaRb, -CO2alquilo C1-C4, -CO2H, -C(O)NRaRb, o -NRaRb; donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C7; uno de X1 y X2 es N y el otro es C-Rc; donde Rc es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo; n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo C1-C4); R6 es H, alquilo C1-C6, o cicloalquilo monocíclico; R8 es H o alquilo C1-C4, R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo C1C4, y R11 es H o alquilo C1-C4, sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), para su uso en un método para tratar a un sujeto que padece o está diagnosticado de una enfermedad,

trastorno, o afección médica mediados por la actividad del receptor H4 de histamina, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de al menos uno de dichos agentes.

22. Un agente para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 21, donde dicho al menos un agente

**(Ver fórmula)**

10 se selecciona entre: [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Fluoro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-[5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2y)pirimidin-2-il-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [4-Metil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]amina; [3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-2il]-amina; [5-(5-terc-Butil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4tifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; y

sus sales farmacéuticamente aceptables.

23. Un agente como se ha reivindicado en la reivindicación 21, donde la enfermedad, trastorno, o afección médica es la inflamación.

24. Un agente como se ha reivindicado en la reivindicación 21, donde la enfermedad, trastorno, o afección médica se selecciona del grupo que consiste en: trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedades autoinmunitarias, trastornos linfáticos, y trastornos por inmunodeficiencia.

25. Un agente como se ha reivindicado en la reivindicación 21, donde la enfermedad, trastorno, o afección médica se selecciona entre: alergia, asma, ojo seco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino, colitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, pruritis, hipersensibilidad de la piel, dermatitis atópica, urticaria, sarpullido, inflamación ocular, conjuntivitis, pólipos nasales, rinitis alérgica, prúrito nasal, esclerodermia, enfermedades tiroideas autoinmunitarias, diabetes mellitus inmunomediada, lupus, Miastenia grave, neuropatías autoinmunitarias, Guillain-Barré, uveítis autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmunitaria, arteritis temporal, síndrome anti

fosfolipídico, vasculitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, vitíligo, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunitaria, ooforitis autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, enfermedad autoinmunitaria de la glándula suprarrenal, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatías, espondilitis anquilosante, y síndrome de Sjogren.

26. Un agente como se ha reivindicado en la reivindicación 21, donde la enfermedad, trastorno, o afección médica se selecciona entre: alergia, asma, enfermedades autoinmunitarias, y pruritis.

27. Un agente seleccionado entre un compuesto de Fórmula (I): donde cada uno de R1-4 es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -NO2, -O-alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -C(O)alquilo C1-C4, -C(O)fenilo, -C(O)NRaRb, -CO2alquilo C1-C4, -CO2H, -C(O)NRaRb, o -NRaRb; donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C7; uno de X1 y X2 es N y el otro es C-Rc; donde Rc es H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo; n es 1 o 2; Z es N, CH, o C(alquilo C1-C4); R6 es H, alquilo C1-C6, o cicloalquilo monocíclico; R8 es H o alquilo C1-C4, R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo C1C4, y

R11 es H o alquilo C1-C4, y una sal de un compuesto de Fórmula (I), para su uso en un método para modular actividad del receptor H4 de histamina, comprendiendo dicho método exponer el receptor H4 de histamina a una cantidad eficaz de al menos uno de dichos agentes.

**(Ver fórmula)**

10 28. Un agente para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 27, donde dicho al menos un agente es uno de: [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Fluoro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)-propil]-amina; [4-Metil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-2il]-amina; [5-(5-terc-Butil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; y

sus sales.

29. Una entidad química de acuerdo con la

reivindicación 1 seleccionada entre: [5-(4,6-Bis-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; 2-{4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propilamino]-pirimidin-5-il}-1H-benzimidazol-5carbonitrilo; [5-(5-Metoxi-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Cloro-6-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4il)propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Etil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(6-Cloro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Cloro-6-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

30. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, donde dicho al menos un agente se selecciona entre:

[5-(4,6-Bis-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; 2-(4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propilamino]-pirimidin-5-il)-1H-benzimidazol-5carbonitrilo; [5-(5-Metoxi-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Cloro-6-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Etil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1 metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(6-Cloro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Cloro-6-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

31. Un agente para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 21, donde dicho al menos un agente se selecciona entre:

[5-(4,6-Bis-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; 2-{4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propilamino]-pirimidin-5-il}-1H-benzimidazol-5carbonitrilo; [5-(5-Metoxi-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Cloro-6-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Etil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(6-Cloro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Cloro-6-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

32. Una sal hemitartrato de un compuesto de Fórmula

(I) de acuerdo con la reivindicación 1,

33. Una entidad química de acuerdo con la

reivindicación 1 seleccionada entre: [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Fluoro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-propilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4il)propil]-amina; [4-Metil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin-2il]-amina; [5-(5-terc-Butil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-isopropilpirimidin-2-il-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(1H-Benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-pirazin-2-il][3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Bis-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-4metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; 2-{4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propilamino]-pirimidin-5-il}-1H-benzimidazol-5carbonitrilo; [5-(5-Metoxi-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Cloro-6-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(5-Cloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4,6-Dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-etilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]a mine; [4-Etil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-pirimidin2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [4-Ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-1H-benzimidazol2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina, [5-(6-Cloro-5-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina; [5-(4-Cloro-6-metil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]amina;

y sus sales monohidrato, dihidrato y hemitartrato.