Un compuesto de fórmula (I)

Antagonistas del receptor vainilloide VR1 con una subestructura iónica.

La presente invención se refiere a antagonistas del receptor vainilloide, en particular a antagonistas de TRPV1.

Antecedentes de la invención

El Receptor Potencial Transitorio Vainilloide 1 (TRPV1) juega un papel fundamental en el desarrollo de la hiperplasia posinflamatoria; por ello, los ligandos de TRPV1 podrían ser clínicamente útiles en fármacos analgésicos y antiinflamatorios.

Los compuestos que derivan de productos naturales y que se denominan capsaicinoides y resiniferonoides son ligandos de TRPV1 conocidos. Entre ellos, retvanil, la vainillamida del ácido retinoico, es un agonista potente ¹.

Ber. der Deutschen Chem. Gesellschaft, vol. 70, págs. 1009-1012, describe la síntesis de los compuestos siguientes:

pero no menciona sus propiedades biológicas.

El documento WO 03/024920 menciona el uso de retinoides para el tratamiento de la artritis y trastornos dermatológicos inflamatorios.

Chem. Pharm. Bull. 43(1 100-107 (1995) describe, en particular, los compuestos siguientes:

en los que R es hidrógeno y R' es hidrógeno o metilo y su actividad de retinoide.

El documento WO 03/049702, J. Med. Chem. vol. 48, nº. 1, 2005, págs. 71-90 y Neuropharmacology, vol. 46, nº. 1, 2004, págs. 133-149, describen N-aril-cinamidas que contienen un resto que se puede representar como sigue:

en el que A es arilo sustituido. Estos compuestos son antagonistas del receptor vainilloide y se pueden usar para el tratamiento de varias afecciones inflamatorias.

El documento WO 03/049702 describe ligandos del receptor vainilloide que tienen la estructura general (fórmula I):

y composiciones que los contienen, para el tratamiento de varias enfermedades, tales como dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor de dientes, dolor de cabeza en general, migraña, cefalea histamínica, síndromes mixtos vasculares y no vasculares, cefalea tensional, artritis general de inflamación, enfermedades reumatoides, osteoartritis, trastornos del intestino inflamatorio, trastornos inflamatorios oculares, trastornos inflamatorios o inestables de la vejiga, psoriasis, dolencias de la piel con componentes inflamatorios, afecciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor de neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido simpáticamente, síndromes desaferentes, asma, lesión o disfunción de tejido epitelial, herpes simple, alteraciones de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas cutáneas, pruritis, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras de duodeno, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrosantes, crecimiento de pelo, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos de los bronquios o trastornos de la vejiga.

En el artículo Discovery of potent, orally available vainilloid receptor-1 antagonist. Strictire-activity relationship of N-aryl cinnamides, Doherty Elizabeth M. y otros, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 48, nº. 1, 13 de enero de 2005, págs. 71-90. se identifica la (E)-3-(4-t-butilfenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acrilamida, un antagonista que bloquea la incorporación de ⁴⁵Ca²⁺ inducida por capsaicina e inducida por pH en células de ovario de hamster chino que expresan TRPV1 con valores de CI₅₀ de 17pm5 y 150pm80 nM, respectivamente.

Gunthorpe M.J. y otros, Identification and characterisation of SB-366791, a potent and selective vainilloid receptor (VR1/TRPV1) antagonist, Neuropharmacology, Pergamon Press, Oxford, GB, vol. 46, nº. 1, enero de 2004, págs. 133-149, describen un compuesto, SB-366791, como un nuevo antagonista de TRPV1 cinamida aislado mediante exploración de alta producción de una gran biblioteca química en un ensayo de Ca²⁺ basado en FLIPR; SB-366791 produjo una inhibición dependiente de la concentración de la respuesta a la capsaicina con una pK_b aparente de 7,74pm0,08. En experimentos electrofisiológicos, SB-366791 demostró ser un antagonista eficaz de TRPV1h cuando se activó de diferentes modos, tales como por capsaicina, ácido o calentamiento nocivo (50ºC).

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a inhibidores de TRPV1 de fórmula (I)

en la que:

Y es un grupo de fórmula:

en las que:

R' se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_3-6, alcoxi C_1-6, alquilamino C_1-6, fenilo, naftilo, fenoxi, naftoxi o fenilamino cuyo anillo aromático opcionalmente esta sustituido con uno o varios de los grupos halógeno, hidroxi, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4 y trifluorometilo;

R es metilo o hidrógeno;

n es 0 o 1;

X se selecciona entre fenilo, piridinilo, naftilo, quinolinilo e isoquinolinilo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4 y trifluorometilo,

con la exclusión de los siguientes compuestos:

De acuerdo con una primera realización preferente, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en la que n es 0 y X es 5-isoquinolinilo. Entre ellos son particularmente preferidos los compuestos en los que R es hidrógeno e Y es un grupo de fórmula:

en la que R' es lo definido antes, más preferiblemente hidrógeno, metoxi o fenoxi opcionalmente sustituido como se ha indicado antes.

Son ejemplos de compuestos de fórmula (I) los siguientes:

(2E)-N-(4-clorofenil)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida,

(2E)-N-(4-clorobencil)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida,

(2E)-N-(isoquinolin-5-il)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida,

(2E)-N-(4-clorofenil)-5-il)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-2-enil)acrilamida,

(2E)-3-(2,6,6-trimetilciclohex1-enil-1-enil)-N-(naftalen-1-il) acrilamida,

(2E)-N-(4-clorofenil)-3-(2,6,6-trimetil-3-fenoxiciclohex-1-enil)acrilamida,

(2E)-N-(3-metoxifenil)-3-(2,6,6-trimetiliclohex-1-enil)acrilamida,

(2E)-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida,

(2E)-N-(4-clorofenil-2-il)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1,3-dienil)acrilamida,

(2E)-N-(4-trifluorometil)fenil-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida,

(2E)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-N-(quinolin-3-il)acrilamida,

(2E)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-N-(quinolin-5-il)acrilamida,

(2E)-N-(isoquinolin-5-il)-3-(3-metoxi-2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida,

(2E)-N-(isoquinolin-5-il)-3-(2,6,6-trimetil-3-fenoxiciclohex-1-enil)acrilamida,

(2E)-N-(isoquinolin-5-il)-3-(3-(3-metoxifenil)-2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida,

(2E)-3-(3-(4-clorofenoxi)-2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-N-(isoquinolin-5-il)acrilamida,

(2E)-3-(3-(4-fluorofenoxi)-2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-N-(isoquinolin-5-il)acrilamida,

(2E)-3-(3-(3-fluorofenoxi)-2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-N-(isoquinolin-5-il)acrilamida,

 

---

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que:

Y es un grupo de fórmula:

en la que:

R' se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_3-6, alcoxi C_1-6, alquilamino C_1-6, fenilo, naftilo, fenoxi, naftoxi o fenilamino cuyo anillo aromático opcionalmente esta sustituido con uno o varios de los grupos halógeno, hidroxi, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4 y trifluorometilo;

R es metilo o hidrógeno;

n es 0 o 1;

X se selecciona entre fenilo, piridinilo, naftilo, quinolinilo e isoquinolinilo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4 y trifluorometilo,

con la exclusión de los siguientes compuestos:

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 0 y X es 5-isoquinolinilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R es hidrógeno e Y es un grupo de la fórmula:

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R' se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metoxi o fenoxi opcionalmente sustituido como se indica en la reivindicación 1.

5. Compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como medicamentos.

6. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en mezcla con uno o varios vehículos y/o excipientes.

7. Uso de los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de medicamentos analgésicos y/o antiinflamatorios.

 

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