Un compuesto seleccionado del grupo constituido por: 3-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida,

4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida, 4-{3-[(3-metil-butilamino)-metil]-benciloxi}-benzamida, 4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-benciloxi}-benzamida, 4-(2-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-etil)-benzamida, 4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida, 3-{3-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida, 3-(4-{[(metil-(3-metil-butil)-amino]-metil}-fenoximetil)-benzamida, 3-{4-[(3,3-dimetil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida, 3-(4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoximetil)-benzamida, 3-(4-{[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-fenoximetil)-benzamida, 3-{3-[(3-metil-butilamino)-metil]-benciloxi}-benzamida, 3-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-benciloxi}-benzamida, 4-{3-[2-(3-metil-butilamino)-etil]-benciloxi}-benzamida, 3-[4-(2-bencilamino-etil)-fenoximetil]-benzamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo

La presente invención pertenece al campo de la química medicinal. La invención se refiere específicamente a compuestos útiles como antagonistas de opioides, procedimientos de tratamientos, procedimientos de uso y composiciones farmacéuticas de los mismos.

Antecedentes

Generalmente se informa de tres tipos de receptores opioides, mu, kappa y delta. Pruebas recientes apuntan a que las interacciones entre las combinaciones de dímeros receptores de los receptores mu, kappa y/o delta (denominados heterodímeros) también contribuyen a la actividad opioide. Los receptores opioides y su regulación normal o falta de la misma han estado implicados en estados de enfermedad que incluyen síndrome del intestino irritable, náuseas, vómitos, dermatosis prurítica, depresión, adicción al tabaco y al alcohol, disfunción sexual, apoplejía y traumatismo en animales. Por lo tanto, no sorprende que se haya demostrado que la capacidad para unirse antagonísticamente a los receptores opioides produce efectos de mejora, preventivos y/o de tratamiento en animales, entre los que se incluyen seres humanos afectados por uno o más de estos estados de enfermedad.

Más recientemente, se ha descubierto que ciertos antagonistas de los receptores opioides aumentan el consumo de energía metabólica y reducen el peso en ratas obesas mientras se mantiene la masa muscular. Estos descubrimientos indican que un antagonista opioide eficaz puede ser útil en la prevención, tratamiento y/o mejora del efecto de la obesidad. Considerando el porcentaje de la población que es obesa en las sociedades occidentales y los costes indirectos asociados con el tratamiento de los efectos y síntomas de la obesidad y de enfermedades relacionadas, la importancia de estos descubrimientos no puede exagerarse.

Aunque se han descrito muchos antagonistas opioides, continúa la búsqueda de antagonistas alternativos y/o mejores o más eficaces que tengan un beneficio global para el paciente con pocos efectos secundarios o de poca importancia. La patente de Estados Unidos Nº 4.891.379 divulga antagonistas opioides de fenilpiperidina útiles para el tratamiento de la diabetes y de la obesidad. En particular, la patente de EE.UU. 4.891.379 divulgó el compuesto LY 255582 representado por la estructura

**(Ver fórmula)**

La patente de EE.UU. nº 4.191.771 también ha divulgado compuestos útiles como antagonistas opioides. Asimismo, se han preparado análogos bicíclicos de fenilpiperidina y se presentan como antagonistas opioides en Wentland, y col., Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 623-626; véase también Wentland, y col., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 1717-1721. Por último, la solicitud de patente europea número EP 1072592A2 presentada el 18 de mayo de 2000, divulga compuestos de fenilpiperidina de fórmula I

**(Ver fórmula)**

en la que A, D, R1, R2, R3, X y n tienen los significados indicados en la descripción, que son útiles en la profilaxis y en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores opioides, tales como prurito.

La patente de EE.UU. número 6.140.352 divulga el compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que las variables X1,X2,X3 R1,R3,R4,R5 y R6 son como se describe en la misma, como agonistas del receptor beta adrenérgico útil para el tratamiento de la diabetes y la obesidad.

La solicitud de PCT WO 9215304 divulga los compuestos de fórmula I

**(Ver fórmula)**

El compuesto 1 en lo que antecede abarca compuestos azacíclicos y heterocíclicos para el tratamiento de la isquemia cerebral.

Con independencia de estas y otras divulgaciones de compuestos útiles como antagonistas de receptores opioides o útiles para el tratamiento de la obesidad y/o la diabetes mediante otros mecanismos, o que tienen estructuras parcialmente cercanas a los compuestos de la presente invención sigue existiendo una necesidad no satisfecha de tratamientos útiles, seguros, eficaces y/o alternativos o de profilaxis de enfermedades asociadas con los receptores opioides, particularmente la obesidad y enfermedades relacionadas.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

3-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida, 4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida, 4-{3-[(3-metil-butilamino)-metil]-benciloxi}-benzamida, 4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-benciloxi}-benzamida, 4-(2-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-etil)-benzamida, 2-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida, 3-{3-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida, 3'-(4-{[(metil-(3-metil-butil)-amino]-metil}-fenoximetil)-benzamida, 3-{4-[(3,3-dimetil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida, 3-(4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoximetil)-benzamida, 3-(4-{[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-fenoximetil)-benzamida,

3-{3-[(3-metil-butilamino)-metil]-benciloxi}-benzamida,

3-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-benciloxi}-benzamida,

4-{3-[2-(3-metil-butilamino)-etil]-benciloxi}-benzamida,

3-[4-(2-bencilamino-etil)-fenoximetil]-benzamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en asociación con un transportador, diluyente y/o excipiente.

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.

La presente invención también proporciona uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad del grupo constituido por síndrome del intestino irritable, adicción al tabaco, adicción al alcohol y sobredosis de drogas.

La presente invención también proporciona un procedimiento no terapéutico de suprimir el apetito en un paciente que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra forma de realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para suprimir el apetito.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término “paciente” incluye animales humanos y no humanos, tales como animales de compañía (perros y gatos, y similares) y ganado.

El paciente preferido para tratamiento, mejora y/o prevención de la obesidad y enfermedades relacionadas es un ser humano.

Los términos “que trata” y “tratar”, como se usan en la presente memoria descriptiva, incluyen sus significados generalmente aceptados, por ejemplo prevención, prohibición, restricción, alivio, mejora, retraso, detención o inversión de la progresión o la gravedad de una afección patológica, o secuelas de la misma, descrita en la presente memoria descriptiva.

Los términos “que mejora” “que previene”, “prevención de”, “profilaxis”, “profiláctico” y “prevenir” se usan en la presente memoria descriptiva de forma intercambiable y se refieren a la reducción de la gravedad de la obesidad y enfermedades relacionadas y los síntomas asociados con ellas, en un paciente afectado por la misma o la reducción de la probabilidad de que un receptor de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 se vea afectado o desarrolle alguna de las afecciones patológicas i secuelas de las mismas descritas en la presente memoria descriptiva.

Como se usa en este documento, la expresión “cantidad eficaz” es sinónima de “dosis eficaz” y significa una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 que es suficiente en una o más administraciones para prevenir, mejorar o tratar una afección, o efectos perjudiciales de la misma, descrita en esta memoria descriptiva, o una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 que es suficiente para antagonizar los receptores opioides para conseguir los objetivos...

1. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por: 3-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida, 4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida, 4-{3-[(3-metil-butilamino)-metil]-benciloxi}-benzamida, 4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-benciloxi}-benzamida, 4-(2-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-etil)-benzamida, 4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida, 3-{3-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida, 3'-(4-{[(metil-(3-metil-butil)-amino]-metil}-fenoximetil)-benzamida, 3-{4-[(3,3-dimetil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida, 3-(4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoximetil)-benzamida, 3-(4-{[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-fenoximetil)-benzamida, 3-{3-[(3-metil-butilamino)-metil]-benciloxi}-benzamida, 3-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-benciloxi}-benzamida, 4-{3-[2-(3-metil-butilamino)-etil]-benciloxi}-benzamida, 3-[4-(2-bencilamino-etil)-fenoximetil]-benzamida, o una sal o solvato farmacéuticamente

aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 que es: 3-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida, 4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoximetil}-benzamida, 4-{3-[(3-metil-butilamino)-metil]-benciloxi}-benzamida, 4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-benciloxi}-benzamida, 4-(2-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-etil)-benzamida, o una sal o solvato

farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en asociación con un transportador, diluyente y/o excipiente.

4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.

5. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad del grupo constituido por síndrome del intestino irritable, adicción al tabaco, adicción al alcohol y sobredosis de drogas.

6. Un procedimiento no terapéutico de suprimir el apetito en un paciente que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para suprimir el apetito.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de la obesidad.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de una enfermedad del grupo constituido por síndrome del intestino irritable, adicción al tabaco, adicción al alcohol y sobredosis de drogas.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la supresión del apetito.