Un compuesto que un análogo de lípido A de la estructura

Análogos de lípido A y de otros ligandos glucídicos.

Esta solicitud es una no provisional de Jiang et al., solicitud provisional de EE. UU. No. de serie 60/378.645, presentada el 9 de mayo de 2003.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a análogos de lípido A caracterizados por el cambio de una unidad de azúcar por un derivado de pentaeritritol. También se refiere a análogos de ligandos glucídicos, incluyendo lípido A, caracterizados por el cambio de un amino azúcar por un derivado de pentaeritritilamina.

Biomira (Jiang et al.), WO/2001/036433, presentada el 15 de noviembre, 2000 (nuestro expediente JIANG3A-PCT) se refiere al diseño y síntesis de algunos análogos nuevos de lípido A. Los análogos eran monofosforilados y contenían (1) al menos un lípido nuevo no natural (tales como los lípidos I o II) de los compuestos 33 y 102 (su figura 3) o (2) una combinación no natural de lípidos. La última se refiere a esos análogos de lípido A que contienen lípidos de longitud de cadena uniforme. Sus compuestos 54 y 86 (su figura 4) están en esta categoría. Su compuesto 70 (su figura 19) es similar, pero también contiene un grupo n-propilo en la posición 3-O y es un ejemplo de análogo de lípido A que incorpora un grupo alquilo corto no natural con un enlace éter no natural. Usando un antígeno lipopeptídico sintético (figura 34), una secuencia modificada de 25 aminoácidos que deriva de la mucina asociada a tumor MUC1, los solicitantes fueron capaces de evaluar las propiedades adyuvantes de ciertos análogos sintéticos de lípido A divulgados en esta invención. Basados en los datos de blastogénesis de células T y el nivel IFN-? obtenido mediante estudios preliminares in vivo/in vitro, se demostró que las estructuras sintéticas de lípido A 48, 54, 70, 86, 102 y 104 eran tan eficaces, como adyuvantes, como las preparaciones de lípido A de origen bacteriano.

Koganty, et al., solicitud provisional de EE. UU. No. 60/387.437, presentada el 11 de junio, 2002 (expediente: Koganty5) se refiere a un péptido combinatorio y librerías de glicopéptidos que utilizan un núcleo de pentaeritritol.

Biomira (Koganty et al.), WO/2003/089574, presentada el 9 de abril, 2003 (expediente: Koganty4A-PCT) enseña que en una vacuna se puede usar un glicopéptido que comprende al menos un epítopo asociado a enfermedad y caracterizado por al menos un aminoácido interior lipidado o por la presencia de un epítopo MUC1, preferiblemente junto con un liposoma.

Biomira (Longenecker, et al.), WO/1995/027505, presentada el 12 de abril, 1995 (nuestro expediente LONGENECKER5-PCT), divulga que se pueden usar un conjugado de un epítopo primario y un péptido inmunomodulador o una mezcla de un antígeno primario y un péptido inmunomodulador, para provocar una respuesta inmune que es específica de CMI.

Biomira (Jiang et al.), WO/2003/066649, presentada el 4 de febrero, 2003, se refiere al uso de oligonucleótidos covalentemente lipidados que comprenden la unidad del dinucleótido CpG o un análogo de la misma como agentes inmunoestimuladores. Divulga que se puede usar una estructura Pet para unir tales unidades.

Descripción de los antecedentes técnicos

Yamamoto, US 4.464.383, presentada el 3 de agosto, 1982, divulga un derivado tritiazol pentametina cianina. No se requiere que los compuestos de la presente invención contengan tiazoles, mucho menos tres. Además, en Yamamoto, X no está covalentemente unido al derivado de tritiazol pentametina cianina. Además, en Yamamoto, incluso si R se selecciona como neopentilo o neohexilo, ninguno de los carbonos del grupo neopentilo o neohexilo está unido al un grupo Y1-Y4. Más bien, están todos unidos a un nitrógeno de anillo, ionizado para estar cargado positivamente, más que a un -NH-.

Pentaeritritol. Pentaeritritol (Pet) y dipentaeritritol (di-Pet) son polioles comunes y se usan ampliamente en la industria del petróleo para producir lubricantes y otras macromoléculas. Se ha usado un derivado, tetrakis-[13-(2'-desoxitimidin-3'-O-il)-6,9-diaza-2-oxa-5,10,13-trioxotridecil)-metano (dT₄PE-PLC) como un soporte de fase líquida para síntesis de oligonucleótidos a gran escala en solución (Wörl, R. et al, 1999, compuesto 6). Además, se han empleado derivados de Pet, tetrabenzoatos de pentaeritritol semifluorados para diseñar estructuras líquidas cristalinas (Cheng, X. H. et al, 2000) y se han usado derivados lipídicos de pentaeritritol (por ejemplo, dimiristoil-trimetilglicina pentaeritritol) en la preparación de liposomas catiónicos para la distribución de ácidos nucleicos en células de mamífero (Nantz, M. H. et al, 2001). Se ha usado un derivado triamina de pentaeritritol como material de partida en la preparación de agentes quelantes (Dunn et al., 1990).

Se ha empleado con éxito el núcleo tetradireccional (la unidad "Pet") de pentaeritritol como un agente de acoplamiento, por ejemplo, en la síntesis de dendrímeros multifuncionales (Armspach, D. et al, 1996 y Kuzdzal, S. A. et al, 1994) y como un andamiaje molecular para química combinatoria (Farcy, N. et al, 2001). Además, Ranganathan y col usaron la unidad Pet como un núcleo para diseñar un péptido cíclico espiroautoensamblante para la construcción de nanotubos gemelos (Ranganathan, D. et al, 2001).

Es particularmente interesante advertir el uso de la unidad Pet para acoplar unidades de azúcar. Lindhorst, et al, Eur. J. Org. Chem., 2027-34 (2000) usaron la unidad Pet como un marco para un grupo de cuatro manósidos. Schmidt, et al., Eur. J. Org. Chem., 669-674 (2002) prepararon estructuras similares en las que un grupo lipídico (C16H33) estaba O-unido a uno de los cuatro carbonos periféricos, y de uno a tres residuos de manósido estaban O-unidos, a través de un espaciador oligomérico etilenoxi, a otro de los carbonos periféricos. Esos carbonos periféricos que no se unían a un lípido o a un grupo que contenía azúcar estaban simplemente hidroxilados. Por último, Hanessian et al. 1996 usaron un andamiaje de pentaeritritol para presentar un grupo de dos epítopos Tn (el monosacárido GalNAc) o TF (el disacárido D-Galß(1->3)GalNAc), cada uno O-unido a través de un espaciador a un carbono periférico del núcleo Pet. De los dos carbonos periféricos restantes, uno estaba O-unido a -CH2CH2NHAc, y el otro O-unido a alilo (Hanessian 33) o 1-octenilo (Hanessian 37). En ninguna de estas referencias un carbono periférico del núcleo Pet estaba N-unido a ningún grupo.

En las diferentes solicitudes mencionadas anteriormente, la unidad Pet sirve como un núcleo para llevar otros grupos. También se puede usar para reemplazar una unidad de azúcar en un oligosacárido. Sin embargo, nunca antes se ha usado para reemplazar una unidad en el disacárido de lípido A. Ni se ha usado Pet-NH- para reemplazar un amino azúcar en ningún ligando glucídico.

Toepfer y col divulgaron imitadores de sialil-Lewis X y sialil-Lewis A que contenían una unidad Pet (Toepfer et al. 1995; Toepfer et al. 2000) como nuevos ligandos para la unión de selectina. De esta manera, en el compuesto 4 de Toepfer et al. 1995, dos de los carbonos periféricos de la unidad Pet están hidroxilados, uno está O-unido a un grupo que comprende una única unidad de azúcar y el último está O-unido a un grupo que comprende un disacárido. Se debe advertir que en los análogos de Toepfer, la unidad Pet reemplaza una unidad normal de azúcar, no un amino azúcar como en los análogos de ligandos glucídicos de los solicitantes. Además, los únicos grupos lipofílicos contemplados por Toepfer y col son grupos normalmente usados como grupos protectores en síntesis orgánica, tales como los que producen cambio de hidroxilos de azúcar con O-Al, -O-Tf u -O-Bn.

Aguilera et al. 1988 describieron la prueba de actividad antimitótica de análogos de oligosacáridos. Los oligosacáridos originales eran el tetrasacárido a-D-GalNac-ß-D-Gal(1->4)-[a-L-Fuc-(1->3)]-ß-D-GlcOMe y un trisacárido sulfatado relacionado (compuesto 1 de Aguilera) que contiene una estructura de tipo Lewis X. En los análogos del trisacárido (compuestos 13-16 de Aguilera) un azúcar se reemplazó con una unidad Pet. En los análogos del tetrasacárido (17, 18), dos de las unidades de azúcar se reemplazaron con unidades Pet. Los análogos contenían así el disacárido en que el residuo a-fucosilo...

1. Un compuesto que un análogo de lípido A de la estructura

donde al menos una de las ramas A1-A4 comprende un grupo fuertemente lipofílico, dicho grupo fuertemente lipofílico se define como un grupo que comprende al menos cinco átomos diferentes de hidrógeno para los que el logP predicho por el algoritmo de Meylan es al menos 3,

donde al menos una de las ramas A1-A4 comprende un equivalente fosfato que comprende un grupo seleccionado del grupo que consiste en -OP(=O)(OH)O-, -C(=O)OH, -OS(=O)(=O)O- y -OB(OH)O-, y

en donde (I) A1 es Y1R1, A2 es Y2R2, A3 es Y3R3 y A4 es Y4R4, cada uno de los espaciadores Y1-Y4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -O-, -S- y -NH y donde cada uno de R1-R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -P(=O)(OH)OH, -C(=O)OH, -S(=O)(=O)OH, -B(OH)OH o un grupo orgánico, y/o (II) donde al menos uno de tales grupos fuertemente lipofílico que tiene un logP predicho, según el algoritmo de Meylan, de al menos cinco, y donde cada uno de A1-A4 es independientemente un grupo inorgánico u orgánico, o un grupo inorgánico diferente de hidrógeno,

con la condición de que si el compuesto no comprende una unidad de azúcar, al menos un equivalente fosfato comprenda un grupo -OP(=O)(OH)O-, -OS(=O)₂O- ó -OB(OH)O-,

donde dicho compuesto no es una molécula inmunoestimulante que comprende al menos una cadena de oligonucleótido que comprende (1) al menos una secuencia de nucleótidos que comprende una pluralidad de nucleótidos, cada nucleótido comprende una nucleobase y por tanto también comprende al menos una unidad de dinucleótido CxG o análogo de la misma, y (2) al menos un grupo lipofílico covalentemente incorporado, en donde dicha unidad CxG se define como un nucleótido que presenta la nucleobase citosina unida directamente a un nucleótido que presenta la nucleobase guanina.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto comprende cero o una unidad de azúcar.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el que al menos una de las ramas A1-A4 comprende una unidad de azúcar o un segundo núcleo Pet,

4. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 que comprende una unidad Pet extra.

5. El compuesto de la reivindicación 4 que comprende no más de dos unidades Pet extra.

6. El compuesto de la reivindicación 1 que ni comprende un segundo núcleo Pet ni una unidad de azúcar, donde al menos un equivalente fosfato comprende un grupo seleccionado del grupo que consiste en -OP(=O)(OH)O-, -OS(=O)(=O)O- y -OB(OH)O- y el compuesto no comprende ninguna nucleobase.

7. El compuesto de la reivindicación 1 en donde tres de R1-R4 son hidrógeno y, preferiblemente, (i) los tres A1-A4 correspondientes son -OH, o (ii) dos de los A1-A4 correspondientes son -OH y el otro es -NH₂; en donde, deseablemente, el R1-R4 restante comprende un grupo fuertemente lipofílico.

8. El compuesto de la reivindicación 1 en donde dos de R1-R4 son hidrógeno y, preferiblemente, (i) los dos A1-A4 correspondientes son -OH, o (ii) uno de los A1-A4 correspondientes es -OH y el otro es -NH₂; en donde, deseablemente, al menos uno, más deseablemente ambos, de los R1-R4 restantes comprende(n) un grupo fuertemente lipofílico.

9. El compuesto de la reivindicación 1 donde uno de R1-R4 es hidrógeno; en donde, deseablemente, al menos uno, más deseablemente todos, de los R1-R4 restantes comprende(n) un grupo fuertemente lipofílico.

10. El compuesto de la reivindicación 1 donde ninguno de R1-R4 es hidrógeno; en donde, deseablemente, al menos uno, más deseablemente todos, de los R1-R4 restantes comprende(n) un grupo fuertemente lipofílico.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el que una unidad de azúcar está unida a un núcleo Pet mediante un grupo que comprende un equivalente fosfato.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el que dos núcleos Pet están unidos mediante un grupo que comprende un equivalente fosfato.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el que al menos un grupo fuertemente lipofílico está unido a una unidad de azúcar que a su vez está unida a un núcleo Pet.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 donde cada uno de los espaciadores Y1-Y4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -O- y -NH-.

15. El compuesto de la reivindicación 14 donde (a) cada uno de los espaciadores Y1-Y4 es -O-, o (b) tres de los espaciadores Y1-Y4 son -O- y el espaciador restante es -NH-.

16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15 que proporciona uno o dos equivalentes fosfatos.

17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16 donde cada equivalente fosfato es (a) -R'-C(O)OH, donde R' es un grupo alquilo sustituido o sin sustituir de 1-4 carbonos, o (b) se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OB(OH)OR, -OP(O)(OH)OR o -OS(O)(OH)OR, donde R es hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o sin sustituir de 1-4 carbonos.

18. El compuesto de la reivindicación 17 donde (b) aplica y R es hidrógeno.

19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 donde dicho equivalente fosfato comprende -OP(=O)(OH)O- y dicho equivalente fosfato preferiblemente es un grupo fosfono (-OP(=O)(OH)(OH)).

20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 donde al menos un equivalente fosfato comprende -OS(=O)(=O)O-.

21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 donde al menos un equivalente fosfato comprende -OB(OH)O-.

22. El compuesto de la reivindicación 17 donde (b) aplica y R es un grupo alquilo sustituido o sin sustituir de 1-4 carbonos; donde,

si R es un grupo sustituido, entonces las sustituciones preferiblemente son -OH o -NH2; y donde, más preferiblemente, R es CH₂CH₂NH₂.

23. El compuesto de la reivindicación 17 donde (a) aplica y, preferiblemente, R' es -CH₂-.

24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-23 que carece de unidad de azúcar pero comprende un segundo núcleo Pet.

25. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7-23 que tiene una unidad de azúcar.

26. El compuesto según la reivindicación 25, cuya unidad de azúcar es una hexosa y/o un azúcar cíclico.

27. El compuesto según la reivindicación 25, cuya unidad de azúcar es una piranosa.

28. El compuesto según la reivindicación 25, cuya unidad de azúcar es un amino azúcar.

29. El compuesto según la reivindicación 25, cuya unidad de azúcar es una glucopiranosa o una glucosamina.

30. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29 en el que se incorpora al menos un equivalente fosfato en la misma rama que comprende dicha unidad de azúcar.

31. El compuesto de la reivindicación 30 en que al menos un equivalente fosfato se une a dicha unidad de azúcar.

32. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 25-29 en el que se incorpora al menos un equivalente fosfato en una rama diferente a la que comprende dicha unidad de azúcar.

33. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 25-32 en el que al menos un grupo fuertemente lipofílico está unido a dicha unidad de azúcar.

34. El compuesto de la reivindicación 33 en el que una pluralidad de grupos fuertemente lipofílicos se unen a la unidad de azúcar, uno a cada uno de una pluralidad de carbonos de anillo diferentes de dicha unidad de azúcar.

35. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-34 donde al menos un grupo fuertemente lipofílico comprende al menos una cadena de carbono principal, tal como una, dos o tres cadenas de carbono principales, y en donde, preferiblemente, los grupos fuertemente lipofílicos del compuesto colectivamente proporcionan al menos dos cadenas de carbono principales, tal como tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho cadenas de carbono principales.

36. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-35 donde cada cadena de carbono principal tiene 10-20 carbonos, preferiblemente 12-16 carbonos.

37. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-36 donde las cadenas de carbono principales de los grupos fuertemente lipofílicos colectivamente proporcionan al menos 20 átomos de carbono, tal como al menos 30, al menos 40, al menos 50, al menos 60, al menos 70, al menos 80 o al menos 90 átomos de carbono.

38. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-37 donde las cadenas de carbono principales de los grupos fuertemente lipofílicos colectivamente proporcionan no más de 90 átomos de carbono, tal como no más de 80, no más de 70 o no más de 60 átomos de carbono.

39. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-38 donde la suma de los logP predichos para los grupos fuertemente lipofílicos es al menos 10, tal como al menos 15, al menos 20, al menos 30, al menos 40 o al menos 50.

40. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-39 donde la suma de los logP predichos para los grupos fuertemente lipofílicos no es más de 60, tal como no más de 50, no más de 40 o no más de 30.

41. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-40 donde cada grupo fuertemente lipofílico está unido al resto del compuesto a través de un enlazador proximal seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y -NH-; y preferiblemente, en al menos un grupo fuertemente lipofílico, el enlazador proximal se une directamente a una cadena de carbono principal de dicho grupo.

42. El compuesto de la reivindicación 41 donde en al menos un grupo fuertemente lipofílico, el grupo comprende un enlazador distal que no es una cadena de carbono principal, el enlazador proximal está unido al enlazador distal y el enlazador distal está unido al menos a una cadena de carbono principal;

donde preferiblemente, el enlazador distal consiste en dos o más elementos independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de 1-5 átomos de carbono, -O-, -S-, -C(=O)-, -C(=S)-, -NH- y -N<, pero el/los áto- mo(s) del enlazador distal unido(s) directamente a cadena(s) de carbono principal(es) del grupo no es/son átomo(s) de carbono;

donde, más preferiblemente, el enlazador distal es al menos trivalente.

43. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-42 donde al menos un grupo fuertemente lipofílico se une a través de un enlazador al carbono anomérico de la unidad de azúcar.

44. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-42 donde al menos un grupo fuertemente lipofílico se une a través de un enlazador al carbono de anillo de la unidad de azúcar, diferente del carbono anomérico, adyacente al heteroátomo del anillo.

45. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-42 donde al menos un grupo fuertemente lipofílico se une a través de un enlazador a un carbono de anillo de la unidad de azúcar no adyacente al heteroátomo.

46. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-42 donde al menos un grupo fuertemente lipofílico se une a través de un enlazador a un carbono de la unidad de azúcar diferente de un carbono de anillo.

47. El compuesto de las reivindicaciones 1-46 donde al menos una cadena de carbono principal empieza con -C(=O)-.

48. El compuesto de las reivindicaciones 1-47 donde al menos una cadena de carbono principal es una cadena alquílica.

49. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-48 donde al menos una cadena de carbono principal presenta un doble o triple enlace.

50. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-49 donde al menos una cadena de carbono principal está hidroxilada.

51. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-50 donde, en al menos un grupo fuertemente lipofílico, se suministra una cadena de carbono principal secundaria;

donde, preferiblemente, la cadena de carbono principal secundaria está -O-unida a una cadena de carbono principal primaria;

donde, más preferiblemente, la cadena de carbono principal secundaria está unida al carbono 3 de la cadena de carbono principal primaria.

52. El compuesto de la reivindicación 51 donde, en al menos un grupo fuertemente lipofílico, se proporciona una cadena de carbono principal terciaria.

53. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-52 donde al menos un grupo fuertemente lipofílico se selecciona del grupo que consiste en

(i)

donde X es -CO- o -CH₂-, k es un número entero 4-30;

(ii)

donde n es un número entero 0-6, k es un número entero 0-30 y 2k+3n es un número entero 4-30;

(iii)

donde m y n son números enteros (0-6 para n y 0-30 para m) y m+n+1 es 4-30;

(iv)

donde m+n+1 es 4-30;

(v)

donde X₁ y X₂ son independientemente -CO- o -CH₂- y m+n+k+1 es 4-30;

(vi)

donde Z es -NH- o -O- y k+m+2 es 4-30;

(vii)

donde q es un número entero 0-6 y k+q+m+n+ es 4-30; y

(viii)

donde X₁, X₂ y X₃ son independientemente -CO- o -CH₂-, r es un número entero 0-6 y r+k+q+m+n es 5-30;

y donde, preferiblemente, todos los grupos fuertemente lipofílicos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en las estructuras (i)-(viii).

54. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-53 donde al menos un grupo fuertemente lipofílico se selecciona del grupo que consiste en las estructuras

y donde preferiblemente todos los grupos fuertemente lipofílicos se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en

55. El compuesto de la reivindicación 1 en el que todos los grupos fuertemente lipofílicos son alifáticos.

56. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente estructura

en donde el enlace glucosídico es a o ß; Y₃, Y₅ e Y₆ son independientemente -O- o -NH-; Y₄ es -O- o -S-;

R₁, R₃, R₅ y R₆ son independientemente hidrógeno o un grupo lipofílico seleccionado del grupo que consiste en

57. El compuesto de la reivindicación 56 donde la estructura se define adicionalmente como la siguiente

en donde R₁, R₃, R₅ y R₆ son independientemente hidrógeno o un grupo lipofílico seleccionado del grupo que consiste en

en donde X, X₁, X₂ y X₃ son independientemente -CO- o CH₂-; Z es -NH- o -O-; k, m y r son independientemente un número entero de 0 a 30 inclusive, n y q son independientemente un número entero de 0 a 6 inclusive;

al menos uno de R₁, R₃, R₅ y R₆ no es hidrógeno;

R₂ y R₇ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -P(O)(OH)₂, -SO₃H, -P(O)(OH)(OCH₂CH₂ NH₂) y -CH₂COOH; y

R₉ es H o un grupo alquilo o acilo de 1 a 10 carbonos de longitud.

58. El compuesto de la reivindicación 57 en donde R₁ y R₉ son hidrógeno; R₂ es un hidrógeno o el grupo fosfono -P(O)(OH)₂; R₇ es el grupo fosfono -P(O)(OH)₂; y R₃, R₅ y R₆ son el mismo o diferentes grupos acilo de la siguiente estructura

en donde m y n se eligen independientemente de un número entero entre 6 y 10 inclusivo.

59. El compuesto de la reivindicación 58 donde R₃, R₅ y R₆ son idénticos.

60. El compuesto de la reivindicación 59 que tiene la siguiente estructura

61. El compuesto de la reivindicación 59 que tiene la siguiente estructura

62. Un compuesto según la reivindicación 1 definido por la siguiente estructura:

en donde Y₃, Y₅ e Y₆ son independientemente -O- o -NH-;

Y₁₀ se selecciona del grupo que consiste en -O-, -NH- y -S-;

R₁, R₃, R₅ y R₆ son independientemente hidrógeno o un grupo lipofílico seleccionado del grupo que consiste en

en donde X, X₁, X₂ y X₃ son independientemente CO o CH₂; Z es NH u O; k, m y r son independientemente un número entero de 0 a 30 inclusive, n y q son independientemente un número entero de 0 a 6 inclusive;

y al menos uno de R₁, R₃, R₅ y R₆ no es hidrógeno;

R₂ se selecciona del grupo que consiste en H, -P(O)(OH)₂, -SO₃H, -P(O)(OH)(OCH₂CH₂NH₂) y -CH₂COOH; y

R₁₀ se selecciona del grupo que consiste en H, -P(O)(OH)₂, -SO₃H, -P(O)(OH)(OCH₂CH₂NH₂), -CH₂COOH y un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de longitud,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

63. Un compuesto de la reivindicación 62 donde la estructura se define adicionalmente como la siguiente

en donde R₂ y R₁₀ son independientemente hidrógeno o un grupo fosfono (-P(O)(OH)₂), y al menos uno de ellos es el grupo fosfono;

Y₃ es -O- o -NH-;

R₃, R₅ y R₆ son independientemente hidrógeno o un grupo lipofílico seleccionado del grupo que consiste en

en donde X, X₁, X₂ y X₃ son independientemente CO o CH₂; Z es NH u O; k, m y r son independientemente un número entero de 0 a 30 inclusive, n y q son independientemente un número entero de 0 a 6 inclusive;

y al menos uno de R₃, R₅ y R₆ no es hidrógeno.

64. El compuesto de la reivindicación 63 donde la estructura se define adicionalmente como la siguiente

en donde R₃, R₅ y R₆ son el mismo o diferente(s) grupo(s) de sustitución de la siguiente estructura

en donde m y n se eligen independientemente de un número entero entre 6 a 10 inclusive.

65. El compuesto de la reivindicación 1, definido por la siguiente estructura

en donde Y₁, Y₃, Y₁₁ e Y₁₃ se eligen independientemente del grupo que consiste en -O-, -NH- y -S-

R₁, R₃, R₁₁ y R₁₃ son independientemente hidrógeno o un grupo lipofílico seleccionado del grupo que consiste en

en donde X, X₁, X₂ y X₃ son independientemente -CO- o CH₂-; Z es -NH- u -O-; k, m y r son independientemente un número entero de 0 a 30 inclusive, n y q son independientemente un número entero de 0 a 6 inclusive; y al menos uno de R₁, R₃, R₁₁ y R₁₃ no es hidrógeno;

R₂ y R₁₂ se eligen independientemente del grupo que consiste en H, -P(O)(OH)₂, -SO₃H, -P(O)(OH)(OCH₂CH₂ NH₂) y -CH₂COOH; y al menos uno de R₂ y R₁₂ no es hidrógeno, o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

66. Un compuesto de la reivindicación 65 donde la estructura se define adicionalmente por la siguiente

en donde Y₃ e Y₁₃ son independientemente -O- o -NH-;

R₃ y R₁₃ son el mismo grupo de sustitución y son un grupo fuertemente lipofílico seleccionado del grupo que consiste en:

en donde X, X₁, X₂ y X₃ son independientemente CO o CH₂; Z es NH u O; k, m y r son independientemente un número entero de 0 a 30 inclusive, n y q son independientemente un número entero de 0 a 6 inclusive.

67. El compuesto de la reivindicación 66 que tiene la siguiente estructura

68. El compuesto de la reivindicación 67 que tiene la siguiente estructura

69. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68 en donde dicho grupo fuertemente lipofílico tiene un logP predicho, por el algoritmo de Meylan, de al menos 5.

70. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68 en donde dicho grupo fuertemente lipofílico tiene un logP predicho, por el algoritmo de Meylan, de al menos 6.

71. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68 en donde dicho grupo fuertemente lipofílico tiene un logP predicho, por el algoritmo de Meylan, de al menos 7.

72. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68 en donde dicho grupo fuertemente lipofílico tiene un logP predicho, por el algoritmo de Meylan, de al menos 8.

73. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68 en donde dicho grupo fuertemente lipofílico tiene un logP predicho, por el algoritmo de Meylan, de al menos 9.

74. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68 en donde dicho grupo fuertemente lipofílico tiene un logP predicho, por el algoritmo de Meylan, de al menos 10.

75. Uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-74 que tiene actividad inmunoestimulante en la fabricación de una composición para la estimulación del sistema inmune de un sujeto mamífero.

76. El uso de la reivindicación 75 donde la composición comprende además un inmunógeno.

77. El uso de las reivindicaciones 75 o 76 en el que la composición es una formulación liposomal.

78. Uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-74 que tiene actividad antagonista de lípido A en la fabricación de una composición para la inhibición de una actividad adversa de lípido A en un sujeto mamífero.