Método para el tratamiento de pacientes con una vacuna de glicoproteína mucinosa (MUC-1).

Una formulación vacunal basada en MUC-1 que comprende un liposoma BLP25 que comprende una repetición del núcleo de MUC-1 que tiene una secuencia de amino ácidos que es al menos 80 % idéntica a la sec.

con núm. de ident.:2 para usar en un método de tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas en un sujeto, dicho tratamiento que comprende: (a) tipificar HLA de un sujeto que tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas; (b) seleccionar para tratamiento un sujeto que tiene un alelo de HLA seleccionado de A02, DRB1-04 y DQB1- 05, o seleccionar para tratamiento un sujeto que no tiene el alelo de HLA DQB1-02 o un sujeto que no tiene el alelo de HLA CW07; y (c) administrar a aquel sujeto, por un período de tiempo, la formulación basada en MUC-1.

Método para el tratamiento de pacientes con una vacuna de glicoproteína mucinosa (muc-1)

Referencia cruzada con aplicaciones relacionadas

Esta solicitud internacional reivindica la prioridad que se otorga a la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Número de Serie 6/694,233, que se presentó el 28 de junio de 25.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método para identificar a los individuos con cáncer de pulmón de células no pequeñas que son adecuados para el tratamiento con la vacuna BLP25 que se basa en la glicoproteína mucinosa (MUC-1).

Antecedentes de la invención

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en ambos sexos en América del Norte. En el 24, aproximadamente 174, nuevos casos de cáncer de pulmón (54 % en los hombres, 46 % en las mujeres) se diagnosticaron en los Estados Unidos. Más aún, en el 24 aproximadamente 16, personas murieron de esta enfermedad solo en los Estados Unidos.

Desafortunadamente, en el momento del diagnóstico, sólo el 25 % de los pacientes con cáncer de pulmón son potencialmente curables mediante la cirugía. Además, la quimioterapia solo mejora modestamente las posibilidades de supervivencia de los individuos afligidos con cáncer.

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) es el más común de los cánceres de pulmón, ya que representa aproximadamente del 75 al 8 % de todos los cánceres de pulmón primarios. El NSCLC se caracteriza por el carcinoma de células escamosas, el adenocarcinoma, y el carcinoma de células grandes. Se observó que la glicoproteína mucinosa, MUC-1, se expresa altamente en tales carcinomas, más allá de los niveles de expresión normales en las células epiteliales de los individuos sanos. Se observó además que muchos restos de carbohidratos que se encuentran en la proteína MUC-1 son más cortos que los restos que se unen a las proteínas MUC-1 de las células normales, en virtud de la unión a la cadena principal polipéptidica de MUC-1. Por lo tanto, la cadena principal polipeptídica de MUC-1 en las células del cáncer está más expuesta que la cadena principal polipeptídica en las células normales.

Después del cáncer de pulmón, el cáncer de próstata es el segundo cáncer que se diagnostica más común en los hombres en los Estados Unidos. Alrededor de 19, hombres se diagnostican con cáncer de próstata en los Estados Unidos y casi 3, hombres mueren por esta enfermedad cada año.

El fallo bioquímico después de la prostatectomía (PR) para el tratamiento del cáncer de próstata a menudo es un presagio del fracaso clínico, que puede acortar la esperanza de vida del paciente. Y aunque existe una necesidad de métodos de tratamiento no invasivos adicionales del cáncer de próstata, existe una necesidad especial de un tratamiento de los hombres con fallo bioquímico después de la prostatectomía.

Existe la necesidad en la técnica de identificar pacientes adecuados para las nuevas terapias contra el cáncer, así como también de desarrollar tales terapias novedosas contra el cáncer. La presente invención proporciona un método para identificar a los individuos con cáncer de pulmón de células no pequeñas que son adecuados para el tratamiento con la formulación BLP25 que se basa en la glicoproteína-mucinosa (MUC-1).

North y Butts describen un ensayo de fase II de la vacuna BLP25 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas ("Vaccination with BLP25 liposome vaccine to treat non-small cell lung and prostate cancers", Expert Rev. Vacclnes 4(3), p. 249-257, 1.6.25).

Breve descripción de la invención

La presente descripción se refiere a la identificación y el tratamiento de los individuos con cáncer, en donde el cáncer es adecuado para el tratamiento con una formulación a base de MUC-1. Ejemplos de tales cánceres son el NSCLC y el cáncer de próstata. La presente descripción abarca además el tratamiento de otros tipos de cáncer en adición del NSCLC y del cáncer de próstata con las formulaciones descritas a base de MUC-1.

Como se describe en la presente invención, la formulación a base de MUC-1 puede ser una vacuna liposomal a base de MUC-1. Por ejemplo, la vacuna liposomal puede comprender un péptido MUC-1 en su bicapa lipídica o encapsulado dentro de su estructura vesicular. El péptido MUC-1 puede además lipidarse para facilitar su asociación con la membrana o bicapa lipídica liposomal. El péptido MUC-1 puede comprender la secuencia de aminoácidos representada en la sec. con núm. de ident. 1 o un fragmento inmunológicamente activo o variante del mismo (que se denomina colectivamente como una "vahante funcional"), o sec. con núm. de ident. 2, o un fragmento inmunológicamente activo o variante del mismo. Las características particulares de las vahantes de repetición del núcleo MUC-1 se describen más abajo.

En otro aspecto de la presente descripción se proporciona un método ("Método 1") para el tratamiento de un sujeto con NSCLC o cáncer de próstata. El método comprende: (A) la selección para el tratamiento de un sujeto que tiene NSCLC o cáncer de próstata, y (B) la administración al sujeto, por un período de tiempo, de una formulación a base de MUC-1. En una modalidad del Método 1, la formulación a base de MUC-1 comprende un liposoma que contiene al menos un polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos representada en sec. con núm. de ident. 1 o un fragmento inmunológicamente activo o variante del mismo, o sec. con núm. de ident. 2, o un fragmento inmunológicamente activo o vahante del mismo.

El método 1 puede incluir además una etapa (C) que comprende la evaluación de los sujetos que se trataron. En modalidades individuales, la evaluación del paciente que trató se puede llevar a cabo mediante la medición de una reacción inmune en el sujeto que se trató. En ciertas modalidades, la medición de la reacción inmune en el sujeto que se trató puede comprender la medición de una proliferación de células T. Como se describe en la presente invención, la evaluación del sujeto que se trata puede comprender la determinación de al menos uno o más de los siguientes aspectos: (a) el tamaño del tumor, (b) la localización del tumor, (c) la etapa nodal, (d) la velocidad de crecimiento del cáncer NSCLC o de próstata, (e) la tasa de supervivencia del sujeto, (f) los cambios en los síntomas del cáncer de pulmón o de próstata del sujeto, (g) los cambios en la concentración de PSA del sujeto, (h) los cambios en la velocidad de duplicación de la concentración de PSA del sujeto, (i) los cambios en la calidad de vida del sujeto, o (j) una combinación de los mismos.

La evaluación del sujeto puede llevarse a cabo antes, durante, o después del período de tiempo. La evaluación del sujeto puede también llevarse a cabo antes y después del período de tiempo.

Como se describe en la presente invención, la formulación es una vacuna de liposomas BLP25. "BLP25" es una repetición específica del núcleo MUC-1 lipidado, que se identifica a continuación. La vacuna BLP25 puede comprender liposomas preformados que comprenden una repetición del núcleo MUC-1, tal como el que se representa en las sec. con núm. de ident. 1 y 2. Los liposomas preformados que comprenden una repetición del núcleo MUC-1 se pueden liofilizar.

En un aspecto de este método, la vacuna liposomal BLP25 está en un estuche y las instrucciones para preparar y utilizar la vacuna se incluyen en el estuche. Por lo tanto, el estuche puede comprender otro líquido, tal como una disolución de cloruro de sodio (.9 %, USP) que puede utilizarse para reconstituir que el material liofilizado. Alternativamente, la vacuna liposomal BLP25 puede suministrarse como un líquido. El estuche también puede comprender un adyuvante, o una combinación de adyuvantes. Los ejemplos de adyuvantes incluyen, pero no se limitan a, el lípido A, el dipéptido de muramilo, la alúmina, o una citocina. Por lo tanto, el estuche puede comprender un número de viales o recipientes que permitan a una persona preparar la vacuna BLP25 para la administración.

La etapa de administración de la formulación al sujeto puede ser por cualquier método adecuado, y mediante la utilización de cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, la inyección, en donde la inyección es una inyección intramuscular, una inyección subcutánea, intravenosa, intranodal, intratumoral, intraperitoneal, o una inyección intradérmica. Alternativamente, la vacuna o el péptido de la repetición del núcleo MUC-1 que se une liposomalmente se puede administrar mediante la administración nasal, oral, vaginal, rectal, ocular, local... [Seguir leyendo]

1. Una formulación vacunal basada en MUC-1 que comprende un llposoma BLP25 que comprende una repetición del núcleo de MUC-1 que tiene una secuencia de amino ácidos que es al menos 8 % idéntica a la sec. con núm. de ident.:2 para usar en un método de tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas en un sujeto, dicho tratamiento que comprende:

(a) tipificar HLA de un sujeto que tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas;

(b) seleccionar para tratamiento un sujeto que tiene un alelo de HLA seleccionado de A2, DRB1-4 y DQB1- 5, o seleccionar para tratamiento un sujeto que no tiene el alelo de HLA DQB1-2 o un sujeto que no tiene el alelo de HLA CW7; y

(c) administrar a aquel sujeto, por un período de tiempo, la formulación basada en MUC-1.

2. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método de tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 1, en donde la formulación comprende al menos un adyuvante.

3. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 2, en donde el adyuvante se selecciona del grupo que consiste de lípido A, muramil dipéptido, alúmina, una citocina, y una combinación de estos.

4. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 3, en donde el lípido A es monofosforil lípido A.

5. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 3, en donde la citocina es ¡nterleucina-2.

6. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que además comprende una etapa (d) que evalúa los sujetos tratados.

7. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 6, en donde se realiza la evaluación de los sujetos tratados.

(i) antes del período de tiempo de la etapa (c); (ii) durante el período de tiempo de la etapa (c); (iii) después del período de tiempo de la etapa (c); o (iv) una combinación de estos.

8. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a las reivindicaciones 6 o 7, en donde evaluar los sujetos tratados comprende medir una reacción inmune en los sujetos tratados.

9. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 8, en donde medir la reacción inmune en los sujetos tratados comprende medir una proliferación de células T.

1. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el sujeto se diagnostica como que tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas etapa IIIB locorregional sin derrame pleural maligno, etapa IIIB con derrame pleural maligno, o etapa IV.

11. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 1, en donde la vacuna de liposoma BLP25 se proporciona en un estuche.

12. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la etapa de administración es por suministro por inyección, aerosol, nasal, vaginal, rectal, bucal, ocular, local, tópico, ¡ntracisternal, ¡ntraperitoneal, u oral, y en

donde la inyección es una inyección intramuscular, intravenosa, subcutánea, intranodal, intratumoral, intraperitoneal, o intradérmica.

13. La formulación basada en MUC-1 para el uso de cualquiera en un método para tratar el cáncer de pulmón de

células no pequeñas de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, en donde el período de tiempo se selecciona del grupo que consiste en al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas, al menos aproximadamente 16 semanas, al menos aproximadamente 17 semanas, al menos aproximadamente 18 semanas, al menos aproximadamente 19 semanas, al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 24 semanas, al menos aproximadamente 28 semanas, al menos

aproximadamente 32 semanas, al menos aproximadamente 36 semanas, al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 44 semanas, al menos aproximadamente 48 semanas, al menos aproximadamente 52 semanas, al menos aproximadamente 6 semanas, al menos aproximadamente 68 semanas, al menos

aproximadamente 72 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas, al menos aproximadamente 88 semanas, al menos aproximadamente 96 semanas, y al menos aproximadamente 14 semanas.

14. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el individuo se trata con ciclofosfamida antes de

(c).

15. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el período de tiempo es al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 12 meses, al menos aproximadamente 18 meses, al menos aproximadamente 24 meses, o mayor de 24 meses.

16. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el liposoma de BLP25 comprende una cantidad del péptido de MUC-1 de aproximadamente 3 pg.

17. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 2, en donde el adyuvante es el lípido A.

18. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 17, en donde la cantidad de lípido A es aproximadamente 15 pg.

19. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el liposoma de BLP25 comprende lípidos liposomales adicionales de aproximadamente 15 mg.

2. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el liposoma BLP25 comprende un péptido de MUC-1 que comprende la secuencia descrita en sec. con núm. de ident.: 1.

21. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el liposoma BLP25 comprende un péptido de MUC-1 que comprende la secuencia descrita en sec. con núm. de ident.: 2.

22. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 2, en donde el péptido de MUC-1 está lipidado.

23. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el sujeto tiene el alelo HLA A2.

24. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el sujeto tiene el alelo de HLA DRB1-4.

25. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el sujeto tiene el alelo de HLADQB1-5.

26. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el sujeto no tiene el alelo de HLA DQB1-2.

27. La formulación basada en MUC-1 para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el sujeto no tiene el alelo de HLA CW7.