Vacuna de glicoproteína mucinosa (MUC-1).

Una formulación a base de MUC-1 que comprende un liposoma que comprende al menos un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 80 % idéntica a la SEC ID Nº:

2, para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno.

Vacuna de glicoproteína mucinosa (MUC-1)

Reivindicación de prioridad

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/558.139, presentada el 1 de abril de 2004, y la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/576.804, presentada el 4 de junio de 2004.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de individuos con cáncer de pulmón de células no pequeñas usando una formulación a base de glicoproteína mucinosa (MUC-1) . En algunos casos, la formulación a base de MUC-1 es una vacuna con liposomas BLP25.

Antecedentes de la invención

El cáncer de pulmón es la primera causa de mortalidad por cáncer para ambos sexos en América del Norte. En 2004, en los Estados Unidos se diagnosticaron aproximadamente 174.000 nuevos casos de cáncer de pulmón (un 54 % en los hombres, un 46 % en las mujeres) . En 2004, solamente en los Estados Unidos fallecieron aproximadamente 160.000 personas por esta enfermedad.

Desafortunadamente, en el momento del diagnóstico, solamente un 25 % de los pacientes de cáncer de pulmón se pueden curar potencialmente con cirugía. Además, la quimioterapia ha mejorado solo ligeramente las posibilidades de supervivencia en los individuos afectados por el cáncer.

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) es el más común de los cánceres de pulmón y se tipifica mediante el carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y carcinoma de células grandes. El NSCLC 30 representa aproximadamente de un 75 a un 80 % de todos los cánceres primarios de pulmón. Se ha observado que la glicoproteína mucinosa, MUC-1, se expresa altamente en dichos carcinomas, más allá de los niveles de expresión normal en las células epiteliales de los individuos sanos. Además, se ha observado que muchos restos de hidratos de carbono que adornan la proteína MUC-1, en virtud de la unión a la cadena principal del polipéptido de MUC-1, son más cortos que los restos unidos a las proteínas MUC-1 de las células normales. Por lo tanto, la cadena principal de polipéptidos de MUC-1 en las células cancerígenas está más expuesta que la cadena principal de polipéptidos en las células normales.

El cáncer de próstata es el segundo cáncer diagnosticado más común en los hombres en los Estados Unidos después del cáncer de pulmón. Alrededor de 190.000 hombres se diagnostican con cáncer de próstata en los Estados Unidos y cerca de 30.000 hombres mueren de la enfermedad cada año.

La insuficiencia bioquímica después de la prostatectomía (PR) para el tratamiento del cáncer de próstata a menudo es un presagio de insuficiencia clínica, lo que puede acortar la esperanza de vida del paciente. Y aunque existe una necesidad de métodos no invasivos adicionales para tratar el cáncer de próstata, existe una necesidad especial de 45 un tratamiento de hombres con insuficiencia bioquímica después de la prostatectomía.

Palmer et al. (2001) Clinical lung cancer, vol. 3, p. 49-57 y Morse (2001) Current opinion in molecular therapeutics, vol. 3, p. 102-105, divulgan un estudio clínico en fase I del efecto de la vacuna liposomal de MUC-1 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb o IV.

La presente invención proporciona una formulación a base de MUC-1 que comprende un liposoma que comprende al menos un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 80 % idéntica a la SEC ID Nº : 2 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de individuos con NSCLC usando formulaciones a base de MUC-1.

La formulación a base de MUC-1 es una vacuna liposomal a base de MUC-1. La vacuna liposomal comprende un péptido de MUC-1 en su bicapa lipídica o encapsulado dentro de su estructura vesicular. Además, el péptido de MUC-1 se puede lipidar para facilitar su asociación con la bicapa o membrana lipídica liposomal. El péptido de MUC1 comprende la secuencia de aminoácidos que se representa en la SEC ID Nº : 2 o una variante del mismo que sal menos idéntica en un 80 % a la SEC ID Nº : 2. las características particulares de las variantes de núcleo de repetición 65 de MUC-1 se describen a continuación.

La presente invención proporciona una formulación a base de MUC-1 que comprende un liposoma que comprende al menos un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 80 % idéntica a la SECID Nº : 2, para uso en el tratamiento o la profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno.

Un método que se divulga puede incluir adicionalmente una etapa (C) que comprende la evaluación del individuo tratado. La evaluación del individuo tratado se puede conseguir midiendo una reacción inmune en el individuo tratado. La medida de la reacción inmune en el individuo tratado puede comprender la medida de una proliferación de linfocitos T. La evaluación del individuo tratado puede comprender la determinación de al menos uno o más de:

(a) tamaño del tumor, (b) ubicación del tumor, (c) estadio nodal, (d) velocidad de crecimiento del NSCLC o del cáncer de próstata, (e) tasa de supervivencia del individuo, (f) cambios en los síntomas del cáncer de pulmón o el cáncer de próstata en el individuo, (g) cambios en la concentración de PSA en el individuo, (h) cambios en la velocidad de duplicación de la concentración de PSA en el individuo , (i) cambios en la calidad de vida del individuo ,

o (j) una combinación de los mismos.

La evaluación del individuo se puede realizar antes, durante, o después del periodo de tiempo. Además, la evaluación del individuo se puede realizar antes y después del periodo de tiempo.

En el presente documento se divulga una vacuna con liposomas BLP25. "BLP25" es un núcleo de repetición de MUC-1 lipidado específico, que se identifica a continuación. La vacuna de BLP25 de comprender liposomas formados previamente que comprenden un núcleo de repetición de MUC-1, tal como los que se representan en las SEC ID Nº s: 1 y 2. Los liposomas formados previamente que comprenden un núcleo de repetición de MUC-1 se pueden liofilizar.

La vacuna con liposomas BLP25 puede estar en un kit, y las instrucciones para preparar y usar la vacuna se incluyen en el kit. Por lo tanto, el kit puede comprender otro líquido, tal como una solución de cloruro sódico (0, 9 %, USP) que se puede usar para reconstituir ese material liofilizado. Como alternativa, la vacuna con liposomas BLP25 se puede proporcionar en forma de un líquido. Además, el kit puede comprender un adyuvante adicional, tal como lípido A, dipéptido de muramilo, alumbre, o una citoquina, que se puede añadir a la preparación de la vacuna. Ejemplos de estos y otros adyuvantes se divulgan en detalle a continuación. Por lo tanto, el kit puede comprender un número de viales o recipientes que permiten a una persona preparar la vacuna de BLP25 para su administración.

La etapa de administración de la formulación al individuo puede ser por cualquier método adecuado, tal como por inyección, donde la inyección es una inyección intramuscular, una inyección subcutánea, intranodal, intratumoral, intraperitoneal, o una inyección intradérmica. Como alternativa, la vacuna o el péptido de núcleo de repetición de MUC-1 unido de forma liposomal se pueden administrar por aerosol, administración nasal, o administración oral. La vacuna o el péptido de núcleo de repetición de MUC-1 unido de forma liposomal también se pueden administrar a través de una formulación adecuada para la administración transdérmica, tales como a través de un parche transdérmico.

Además, en una realización, el periodo de tiempo de dosificación para la formulación de la reivindicación 1 es durante al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas, al menos aproximadamente 16 semanas, al menos aproximadamente 17 semanas, al menos aproximadamente 18 semanas, al menos aproximadamente 19 semanas, al menos aproximadamente 20

semanas, al menos aproximadamente 24 semanas, al menos aproximadamente 28 semanas, al menos aproximadamente 32 semanas, al menos aproximadamente 36 semanas, al menos aproximadamente 40 semanas, al menos aproximadamente 44 semanas, al menos aproximadamente 48 semanas, al menos aproximadamente 52 semanas, al menos aproximadamente 60 semanas, al menos aproximadamente 68 semanas, al menos aproximadamente 72 semanas,... [Seguir leyendo]

1. Una formulación a base de MUC-1 que comprende un liposoma que comprende al menos un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 80 % idéntica a la SEC ID Nº : 2, para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno.

2. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con la reivindicación 1, donde la 10 formulación a base de MUC-1 comprende adicionalmente al menos un adyuvante.

3. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con la reivindicación 2, donde el adyuvante se selecciona entre el grupo que consiste en lípido A, dipéptido de muramilo, alumbre y una citoquina.

4. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con la reivindicación 3, donde el lípido A es monofosforil lípido A.

5. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con la reivindicación 3, donde la citoquina es interleuquina-2.

6. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, que comprende adicionalmente uno o más lípidos adicionales.

7. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con la reivindicación 6 que se 30 proporciona en un kit.

8. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, donde la formulación a base de MUC-1 es para uso en la mejora o el mantenimiento de la calidad de vida de un individuo diagnosticado con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno, donde dicho efecto sobre la calidad de vida se puede determinar a partir del cambio en la puntuación de FACT-L para el individuo después de dicha administración.

9. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 o 8, donde la dosis de péptido de MUC-1 es de 1000 μg y la dosis del adyuvante es de 500 μg.

10. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no 45 pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 o 8, donde la cantidad de péptido de MUC-1 es de 300 μg.

11. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las 50 reivindicaciones 2 a 6 o 8, donde el adyuvante es lípido A y la cantidad de lípido A es de 150 μg.

12. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 o 8, donde la cantidad de lípidos liposomales adicionales es de 15 mg.

13. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en la secuencia de aminoácidos a la SEC ID Nº : 2.

14. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos idéntica en un 85 % en la secuencia de aminoácidos a la SEC ID Nº : 2.

15. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que sal menos idéntica en un 90 % en la secuencia de aminoácidos a la SEC ID Nº : 2.

16. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que está menos idéntica en un 95 % en la secuencia de aminoácidos a la SEC ID Nº : 2.

17. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la SEC ID Nº : 2, en todo caso, únicamente en una o más sustituciones conservativas, siendo una sustitución conservativa:

(i) un intercambio de aminoácidos entre alanina, valina, leucina e isoleucina,

(ii) un intercambio de aminoácidos entre serina y treonina,

(iii) un intercambio de aminoácidos entre aspartato y glutamato, (iv) un intercambio de aminoácidos entre asparagina y glutamina, 20 (v) un intercambio de aminoácidos entre lisina y arginina, o (vi) un intercambio de aminoácidos entre fenilalanina y tirosina.

18. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 o una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, donde el péptido de MUC-1 comprende la secuencia que se representa en la SEC ID Nº : 2.

19. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con la reivindicación 18, donde el 30 péptido de MUC-1 se lipida.

20. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una cualquiera de las reivindicaciones 8-19, donde la formulación a base de MUC-1 se administra por inyección, aerosol, administración nasal, o administración oral, y donde la inyección es una inyección intramuscular, a una inyección subcutánea, intranodal, intratumoral, intraperitoneal, o una inyección intradérmica.

21. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las 40 reivindicaciones 1 a 6 o una cualquiera de las reivindicaciones 8-19, donde la formulación a base de MUC-1 se administra durante un periodo de tiempo seleccionado entre el grupo que consiste en durante al menos 2 semanas, al menos 4 semanas, al menos 8 semanas, al menos 16 semanas, al menos 17 semanas, al menos 18 semanas, al menos 19 semanas, al menos 20 semanas, al menos 24 semanas, al menos 28 semanas, al menos 32 semanas, al menos 36 semanas, al menos 40 semanas, al menos 44 semanas, al menos 48 semanas, al menos 52 semanas, al 45 menos 60 semanas, al menos 68 semanas, al menos 72 semanas, al menos 80 semanas, al menos 88 semanas, al menos 96 semanas, o al menos 104 semanas.

22. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las 50 reivindicaciones 1 a 6 o una cualquiera de las reivindicaciones 8-19, donde el tratamiento comprende tratamiento previo con ciclofosfamida.

23. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las 55 reivindicaciones 2 a 6 o 8, donde la cantidad de péptido de MUC-1 es de 800 μg a 1200 μg.

24. La formulación a base de MUC-1 para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIb locorregional sin derrame pleural maligno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 o 8, donde la cantidad de péptido de MUC-1 es de 900 μg.