ANALOGOS DE GLP-1.
Compuesto de fórmula (I),
(I)(R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22A23-A24-A25-A26- A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-R1,
en la que:
A7 es L-His;
A8 es Abu, ß-Ala, Ser o Val;
A9 es Glu;
A10 es Gly;
A11 es Thr;
A12 es Phe;
A13 es Thr;
A14 es Ser;
A15 es Asp;
A16 es Val;
A17 es Ser;
A18 es Ser;
A19 es Tyr;
A20 es Leu;
A21 es Glu;
A22 es Gly;
A23 es Gln;
A24 es Ala;
A25 es Ala;
A28 es Lys;
A27 es Glu;
A28 es Phe;
A29 es lie;
A30 es Ala;
A31 es Trp;
A32 es Leu;
A33 es Val;
A34 es Lys;
A35 es ß-Ala o Aib;
A38 es L- o D-Arg;
A37 está suprimido;
A38 está suprimido;
A39 está suprimido;
R1 es OH, NH2, alcoxi (C1-C30) o NH-X2-CH2-Z0, en el que X2 es un radical de hidrocarburo (C1-C12) y Z0 es H, OH, CO2H o CONH2;
X3 es
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/004421.
Solicitante: IPSEN PHARMA.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 65 QUAI GEORGES GORSE,92100 BOULOGNE-BILLANCOURT.
Inventor/es: DONG, ZHENG, XIN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 20 de Enero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K14/605 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Glucagones.
Clasificación PCT:
- A61K38/26 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Glucagón.
- C07K14/605 C07K 14/00 […] › Glucagones.
Clasificación antigua:
- A61K38/26 A61K 38/00 […] › Glucagón.
- C07K14/605 C07K 14/00 […] › Glucagones.
Fragmento de la descripción:
Análogos de GLP-1.
Listado de secuencias
La presente solicitud contiene un "extenso" listado de secuencias que se ha presentado a través de cuatro CD-R en lugar de una copia impresa en papel. Los citados CD-R, grabados el 10 de Febrero de 2004, se etiquetan respectivamente "CRF", "Copia 1", "Copia 2" y "Copia 3" y cada uno contiene solo un fichero de 456 Kb idéntico (129PPCT2.APP).
Antecedentes de la invención
La presente invención se dirige a análogos péptidos de péptido-1 similar al glucagón, a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a procedimientos de utilización de dichos análogos para tratar mamíferos y a composiciones farmacéuticas útiles que por consiguiente comprenden a los citados análogos.
La amida de péptido-1 (7-36) similar al glucagón (GLP-1) (SEQ ID NO.: 775) se sintetiza en las células-L intestinales mediante procesamiento post-traduccional específico de los tejidos del precursor del glucagón preproglucagón (Vamdell, J.M. y col., J. Histochem Cytochem, 1985:33:1080-6) y se libera hacia el interior de la circulación en respuesta a una comida. La concentración plasmática de GLP-1 se eleva desde un nivel de ayuno de aproximadamente 15 pmol/L hasta un nivel postprandial máximo de 40 pmol/L. Se ha demostrado que, para una elevación dada de la concentración plasmática de glucosa, el aumento de la insulina plasmática es de aproximadamente tres veces mayor cuando la glucosa se administra por vía oral, en comparación con la administración por vía intravenosa (Kreymann, B. y col., Lancet 1987: 2, 1300-4). Este incremento alimentario de la liberación de insulina, conocido como efecto incretina, es principalmente humoral y en la actualidad se piensa que el GLP-1 es la incretina fisiológica más potente en los humanos. Además del efecto insulinotrópico, el GLP-1 suprime la secreción de glucagón, retrasa el vaciado gástrico (Wettergren A. y col., Dig Dis Sci 1993:38:665-73) y puede potenciar la eliminación de la glucosa periférica (D'Alessio, D.A. y col., J. Clin Invest 1994:93:2293-6).
En 1994, se sugirió el potencial terapéutico del GLP-1 después de la observación de que una dosis subcutánea (s/c) individual de GLP-1 puede normalizar completamente los niveles de glucosa postprandial en pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) (Gutniak, M.K. y col., Diabetes Care 1994:17:1039-44). Se pensó que este efecto se encontraba mediado por la liberación aumentada de insulina y por una reducción en la secreción de glucagón. Además, una infusión intravenosa de GLP-1 ha mostrado que retrasa el vaciado gástrico postprandial en pacientes con DMNID (Williams, B. y col., J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32). A diferencia de las sulfonilureas, la acción insulinotrópica del GLP-1 depende de la concentración plasmática de glucosa (Holz, G.G. 4th y col., Nature 1993:361:362-5). Por lo tanto, la pérdida de liberación de insulina mediada por el GLP-1 a bajas concentraciones plasmáticas de glucosa protege frente a hipoglucemias graves. Esta combinación de acciones proporciona al GLP-1 unas ventajas terapéuticas potenciales únicas sobre otros agentes que se usan en la actualidad para tratar la DMNID.
Numerosos estudios han mostrado que cuando se administra a sujetos sanos, el GLP-1 influye de forma potente en los niveles glucémicos así como en las concentraciones de insulina y de glucagón (Orskov, C, Diabetologia 35:701-711, 1992; Holst, J.J. y col., Potential of GLP-1 in diabetes management in Glucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ, Ed. Berlin, Springer Verlag, 1996, p. 311-326), efectos que son dependientes de la glucosa (Kreymann, B. y col., Lancet II: 1300-1304, 1987; Weir, G.C. y col., Diabetes 38:338-342, 1989). Además, también es eficaz en pacientes con diabetes (Gutniak, M., N. Engl J Med 226:1316-1322, 1992; Nathan, D.M. y col., Diabetes Care 15:270-276, 1992), normalizando los niveles de glucosa en sangre en sujetos con diabetes de tipo 2 (Nauck, M.A. y col., Diagbetologia 36:741-744, 1993) y mejorando el control glucémico en los pacientes con diabetes de tipo 1 (Creutzfeldt, W.O. y col., Diabetes Care 19:580-586, 1996), lo que plantea la posibilidad de su uso como agente terapéutico.
El GLP-1 es, no obstante, metabólicamente inestable y tiene una semivida (t1/2) plasmática de solo 1-2 min in vivo. El GLP-1 administrado de forma exógena también se degrada rápidamente (Deacon, C.F. y col., Diabetes 44:1126-1131, 1995). Esta inestabilidad metabólica limita el potencial terapéutico del GLP-1 nativo. Por lo tanto, hay una necesidad de disponer de análogos de GLP-1 que sean más activos o que sean metabólicamente más estables que el GLP-1 nativo. El documento WO0198331 da a conocer compuestos de péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) modificados. Los documentos WO0034331 y WO0034332 dan a conocer análogos péptidos de péptido-1 similar al glucagón. El documento W09943706 da a conocer derivados de análogos de GLP-1 que tienen un sustituyente lipófilo.
Resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I),
en la que:
A7 es L-His;
A8 es Abu, ß-Ala, Ser o Val;
A9 es Glu;
A10 es Gly;
A11 es Thr;
A12 es Phe;
A13 es Thr;
A14 es Ser;
A15 es Asp;
A16 es Val;
A17 es Ser;
A8 es Ser;
A19 es Tyr;
A20 es Leu;
A21 es Glu;
A22 es Gly;
A23 es Gln;
A24 es Ala;
A25 es Ala;
A28 es Lys;
A27 es Glu;
A28 es Phe;
A29 es Ile;
A30 es Ala;
A31 es Trp;
A32 es Leu;
A33 es Val;
A34 es Lys;
A35 es ß-Ala o Alb;
A36 es L- o D-Arg;
A37 está suprimido;
A38 está suprimido;
A39 está suprimido;
R1 es OH, NH2, alcoxi (C1-C30) o NH-X2-CH2-Z0, en el que X2 es un radical de hidrocarburo (C1-C12) y Z0 es H, OH, CO2H o CONH2;
X3 es
o -C(O)-NHR12, en el que X4 es, de forma independiente en cada caso, -C(O)-, -NH-C(O)- o -CH2- y en el que f es, de forma independiente en cada caso, un número entero comprendido entre 1 y 29, ambos incluidos;
cada uno de R2 y R3 se selecciona de forma independiente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C1-C30), alquenilo (C2-C30), fenil alquilo (C1-C30), naftil alquilo (C1-C30), hidroxi alquilo (C1-C30), hidroxi alquenilo (C2-C30), hidroxifenil alquilo (C1-C30) e hidroxinaftil alquilo (C1-C30); o uno de R2 y R3 es
acilo (C1-C30), alquil (C1-C30)sulfonilo, C(O)X5,
en la que Y es H, OH o NH2; r es entre 0 y 4; q es entre 0...
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula (I),
en la que:
A7 es L-His;
A8 es Abu, ß-Ala, Ser o Val;
A9 es Glu;
A10 es Gly;
A11 es Thr;
A12 es Phe;
A13 es Thr;
A14 es Ser;
A15 es Asp;
A16 es Val;
A17 es Ser;
A18 es Ser;
A19 es Tyr;
A20 es Leu;
A21 es Glu;
A22 es Gly;
A23 es Gln;
A24 es Ala;
A25 es Ala;
A28 es Lys;
A27 es Glu;
A28 es Phe;
A29 es lie;
A30 es Ala;
A31 es Trp;
A32 es Leu;
A33 es Val;
A34 es Lys;
A35 es ß-Ala o Aib;
A38 es L- o D-Arg;
A37 está suprimido;
A38 está suprimido;
A39 está suprimido;
R1 es OH, NH2, alcoxi (C1-C30) o NH-X2-CH2-Z0, en el que X2 es un radical de hidrocarburo (C1-C12) y Z0 es H, OH, CO2H o CONH2;
X3 es
o -C(O)-NHR12, en el que X4 es, de forma independiente en cada caso, -C(O)-, -NH-C(O)- o -CH2- y en el que f es, de forma independiente en cada caso, un número entero comprendido entre 1 y 29, ambos incluidos; cada uno de R2 y R3 se selecciona de forma independiente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C1-C30), alquenilo (C2-C30), fenil alquilo (C1-C30), naftil alquilo (C1-C30), hidroxi alquilo (C1-C30), hidroxi alquenilo (C2-C30), hidroxifenil alquilo (C1-C30) e hidroxinaftil alquilo (C1-C30); o uno de R2 y R3 es
acilo (C1-C30), alquil (C1-C30)sulfonilo, C(O)X5,
en la que Y es H, OH o NH2; r es entre 0 y 4; q es entre 0 y 4 y X5 es alquilo (C1-C30), alquenilo (C2-C30), fenil alquilo (C1-C30), naftil alquilo (C1-C30), hidroxi alquilo (C1-C30), hidroxi alquenilo (C2-C30), hidroxifenil alquilo (C1-C30) o hidroxinaftil alquilo (C1-C30);
y
R12 y R13 son, de forma independiente en cada caso, alquilo (C1-C30); a condición de que:
(i) el citado compuesto no sea:
| (Ser8, ß-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 779); |
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el citado compuesto es:
| (Ser8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 767) |
| (Abu8, ß-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 768) |
| (Val8, ß-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 769) |
| (ß-Ala8,35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 770) |
| (Abu8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 771) |
| (Val8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 772) o |
| (ß-Ala8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 773) |
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que el citado compuesto es:
| (Ser8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 767) |
| (Abu8, ß-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 768) o |
| (Abu8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 771) |
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Compuesto, según la reivindicación 3, en el que el citado compuesto es:
| (Ser8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 767) |
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
6. Composición farmacéutica, según la reivindicación 5, en la que el citado compuesto es:
| (Ser8, Aib35)hGLP-1 (7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 767) |
| (Abu8, ß-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 768) |
| (Val8, ß-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 769) |
| (ß-Ala8,35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 770) |
| (Abu8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 771) |
| (Val8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 772) o |
| (ß-Ala8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 773) |
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Composición farmacéutica, según la reivindicación 6, en la que el citado compuesto es:
| (Ser8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 767) |
| (Abu8, ß-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 768) o |
| (Abu8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 771) |
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Composición farmacéutica, según la reivindicación 7, en la que el citado compuesto es:
| (Ser8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 767) |
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para producir como respuesta un efecto agonista de un receptor de GLP-1 en un sujeto necesitado del mismo.
10. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo constituido por diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, obesidad, glucagonomas, trastornos secretores de las vías respiratorias, trastorno metabólico, artritis, osteoporosis, enfermedad del sistema nervioso central, reestenosis y enfermedad neurodegenerativa en un sujeto necesitado del mismo.
11. Uso, según la reivindicación 10, en el que la citada enfermedad es diabetes de tipo I o diabetes de tipo II.
12. Uso, según una de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el citado compuesto es:
| (Ser8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 767) |
| (Abu8, ß-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 768) |
| (Val8, ß-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 769) |
| (ß-Alae8,35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 770) |
| (Abu8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 771) |
| (Vai8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 772) o |
| (ß-Ala8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 773) |
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Uso, según la reivindicación 12, en el que el citado compuesto es:
| (Ser8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 767) |
| (Abu8, ß-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 768) o |
| (Abu8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 771) |
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Uso, según la reivindicación 13, en el que el citado compuesto es:
| (Ser8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; | (SEQ ID NO. 767) |
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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