AGONISTAS INVERSOS DEL RECEPTOR CB 1.

Compuestos de fórmula (I)

Agonistas inversos del receptor CB₁.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirrol e imidazol, su elaboración, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I):

en donde

X es C ó N;

R¹ es hidrógeno o alquilo inferior;

R² es alquilo inferior o -(CH₂)_n-R^2a;

R^2a es cicloalquilo, opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior fluorado o alcoxilo inferior fluorado; un anillo heterocíclico saturado monovalente de 5 ó 6 miembros conteniendo de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino, alquilamino inferior, oxo, alquilo inferior fluorado o alcoxilo inferior fluorado; un anillo heteroaromático monovalente de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heteroaromático opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, amino, alquilamino inferior o cicloalquilo; o fenilo, que puede opcionalmente estar mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, alquilamino inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxilo inferior halogenado o nitro;

R³ es cicloalquilo, opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior fluorado o alcoxilo inferior fluorado; o fenilo, que puede opcionalmente estar mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, alquilamino inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxilo inferior halogenado o nitro;

R⁴ es un anillo heteroaromático monovalente de 5 ó 6 miembros conteniendo de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heteroaromático estando opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, amino, alquilamino inferior; naftilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, alquilamino inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxilo inferior halogenado o nitro; o fenilo que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, nitro, alquilo inferior halogenado, alcoxilo inferior halogenado, ciano, alquilsulfonilo inferior o -NR⁷R⁸; o dos sustituyentes adyacentes de dicho residuo fenilo juntos son -O-(CH₂)_p-O- o -(CH₂)₂-C(O)NH-;

R⁵ y R⁶ son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, halógeno o metilo fluorado;

R⁷ y R⁸ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; o R⁷ y R⁸ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico aromático o saturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico aromático o saturado estando opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, amino o alquilamino inferior;

m es 1 ó 2;

n es 0 ó 1;

p es 1, 2 ó 3;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Dos subtipos diferentes de receptores cannabinoides (CB₁ y CB₂) se han aislado y ambos pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. Una forma de "splicing" alternativo de CB₁, CB_1A, también se ha descrito, pero no exhibió propiedades diferentes en términos de unión al ligando y activación del receptor que CB₁ (D.Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31). El receptor CB₁ está principalmente localizado en el cerebro, mientras que el receptor CB₂ se distribuye predominantemente en la periferia localizándose primariamente en el bazo y las células del sistema inmune (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61). Por lo tanto con el fin de evitar efectos secundarios es deseable un compuesto CB₁-selectivo.

El ?⁹-tetrahidrocannabinol (?⁹-THC) es el compuesto psico-activo principal del cáñamo de la India (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646), canabis savita (marihuana), que se usa en la medicina desde hace muchas generaciones (R. Mechoulam (Ed.) en "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press). ?⁹-TC es un agonista del receptor CB₁/₂ no selectivo y está disponible en EE.UU. como dronabinol (marinol®) para el alivio del vómito inducido por la quimioterapia del cáncer (CIE) y el revés de la pérdida de peso corporal experimentado por pacientes con SIDA a través de la estimulación del apetito. En el Reino Unido se usa la Nabolinona (LY-109514, Cesamet®), un análogo sintético de ?⁹-TC, usada para la CIE (R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314).

La anandamida (araquidoniletanolamida) se identificó como el ligando endógeno (agonista) para CB₁ (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9). La anandamida y el 2-araquido-noilglicerol (2-AG) modulan negativamente las terminaciones nerviosas pre-sinápticas de la adenilato ciclasa y los canales de Ca²⁺ voltaje-dependientes y activa interiormente rectificando el canal de K⁺ (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8), afectando así a la liberación y/o acción de los neurotransmisores, que reducen la liberación de neurotransmisores (A. C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45-60).

La anandamida tal como el ?⁹-TC también aumenta el hambre a través de un mecanismo mediado por el receptor CB₁. Los antagonistas CB₁ selectivos bloquean el aumento de la sensación de hambre asociado a la administración de anandamida (C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90 (16) (1993) 7656-60) y causa una supresión del apetito y una pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117).

La leptina es la señal primaria a través de la que el hipotálamo nota el estado nutricional y modula la ingesta de comida y el balance energético. Tras una restricción en la comida temporal, los ratones carentes del receptor CB1 comían menos que sus compañeros de jaula, y el antagonista de CB1 SR141716A reduce la ingesta de comida en el tipo salvaje pero no en los ratones que carecen de dicho receptor. Además, una señalización con leptina defectiva está asociada con unos niveles elevados hipotalámicos, pero no cerebelares, de endocannabinoides en ratones db/db y ob/ob obesos y ratas Zucker. Un tratamiento agudo con leptina de ratas normales y ratones ob/ob reduce la anandamida y el 2-araquidonoil glicerol en el hipotálamo. Estos hallazgos indican que los endocannabinoides en el hipotálamo pueden activar...

1. Compuestos de fórmula (I)

en donde

X es C ó N;

R¹ es hidrógeno o alquilo inferior;

R² es alquilo inferior o -(CH₂)_n-R^2a;

R^2a es cicloalquilo, opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, independendientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior fluorado o alcoxilo inferior fluorado; un anillo heterocíclico saturado monovalente de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino, alquilamino inferior, cicloalquilo, oxo, alquilo inferior fluorado o alcoxilo inferior fluorado; un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros monovalente que contiene de una a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heteroaromático opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, amino, alquilamino inferior o cicloalquilo; o fenilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, alquilamino inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxilo inferior halogenado o nitro;

R³ es cicloalquilo, opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior fluorado o alcoxilo inferior fluorado; o fenilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, alquilamino inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxilo inferior halogenado o nitro;

R⁴ es un anillo heteroaromático monovalente de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heteroaromático opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, amino, alquilamino inferior; naftilo, que puede opcionalmente estar mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, alquilamino inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxilo inferior halogenado o nitro; o fenilo que puede opcionalmente estar mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, nitro, alquilo inferior halogenado, alcoxilo inferior halogenado, ciano, alquilsulfonilo inferior o -NR⁷R⁸; o dos sustituyentes adyacentes de dicho residuo fenilo juntos son -O-(CH₂)_p-O- o -(CH₂)₂-C(O)NH-;

R⁵ y R⁶ son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, halógeno o metilo fluorado;

R⁷ y R⁸ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; o R⁷ y R⁸ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico aromático o saturado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene otro o otros dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclico aromático o saturado opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, amino o alquilamino inferior;

m es 0, 1 ó 2;

n es 0 ó 1;

p es 1, 2 ó 3;

y en donde "inferior" significa un grupo constituido por uno a ocho átomos de carbono;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R¹ es hidrógeno.

3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R² es alquilo inferior o -(CH₂)_n-R^2a.

4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R^2a es un residuo cicloalquilo con tres a seis átomos de carbono que pueden estar opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituidos, independientemente, por alquilo inferior y/o hidroxilo.

5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R^2a es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente por alquilo inferior o por oxo.

6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R^2a es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo uno, dos o cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heteroaromático opcionalmente mono-sustituido por alquilo inferior o por cicloalquilo.

7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R^2a es un residuo fenilo que está opcionalmente mono- o di-sustituido, independientemente, por alcoxilo inferior, halógeno, alquilo inferior halogenado, alcoxilo inferior halogenado o nitro.

8. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R³ es un residuo cicloalquilo sin sustituir con cinco o seis átomos de carbono.

9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R³ es un residuo fenilo que está opcionalmente mono- o di-sustituido, independientemente, por alcoxilo inferior, halógeno, alquilo inferior halogenado, alcoxilo inferior halogenado o nitro.

10. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R⁴ es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, dicho anillo heteroaromático estando opcionalmente mono-sustituido por alquilo inferior.

11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R⁴ es fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, nitro, alquilo inferior halogenado, alcoxilo inferior halogenado, ciano, alquilsulfonilo inferior, o por un residuo -NR⁷R⁸.

12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde esos sustituyentes adyacentes de un residuo fenilo R⁴ juntos son -O-(CH₂)_p-O- o -(CH₂)₂-C(O)NH-, y p es 2 ó 3.

13. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 12, en donde ambos R⁷ y R⁸ son metilo o ambos R⁷ y R⁸ son etilo.

14. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R⁷ y R⁸ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de cinco miembros conteniendo opcionalmente otro heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno y oxígeno, dicho anillo heterocíclico o saturado estando opcionalmente mono-sustituido por alquilo inferior.

15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde X es C.

16. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde X es N.

17. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, seleccionados del grupo consistente en:

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(4-metoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(3-metoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirrol-3-,

Butilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-ciclohexilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-metil-5-p-tolil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(2-metoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(2,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 5-(4-bromo-fenil)-1-ciclohexilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 5-(3-ciano-fenil)-1-ciclohexilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(2,4-dimetil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(4-difluorometoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-metil-5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 5-(3-cloro-fenil)-1-ciclohexilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-metil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 5-(2-cloro-fenil)-1-ciclohexilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-metil-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico,

Ciclohexilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Ciclopentilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Ciclobutilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Ciclopropilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(2,5-difluoro-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciclohexilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(2,5-dicloro-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-ciclohexilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Ciclohexilamida del ácido 5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-ciclohexilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Ciclohexilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-metil-5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico,

Sec-butilamida del ácido (R)-1-ciclohexilmetil-5-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Ciclohexilamida del ácido 5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-(4-metoxi-bencil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Piperidin-1-ilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-metil-5-piridin-2-il-1H-pirrol-3-carboxílico,

Butilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico,

Piperidin-1-ilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

18. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 seleccionados del grupo consistente en:

Ciclopropilmetil-amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,

(Furan-2-ilmetil)-amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

Sec-butilamida del ácido (S)-1-ciclohexilmetil-5-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

Ciclohexilamida del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-1-ciclohexilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-ciclohexilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

Piperidin-1-ilamida del ácido 1-ciclohexilmetil-5-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1-ciclohexilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-1-ciclohexilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-ciclohexilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-ciclohexilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-ciclohexilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

Piperidin-1-ilamida del ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-ciclohexilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

Ciclohexilamida del ácido 5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-1-((1SR,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

Ciclohexilamida del ácido 5-(2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-1-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-1-(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-(2-ciclopropil-etil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

Ciclohexilamida del ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico

((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-metil-5-(2-metil-5-trifluorometil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

19. Un procedimiento para la elaboración de compuestos de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 18, cuyo proceso comprende:

(a) donde X es C, reacción de una enamina de fórmula A:

en donde R¹, R², R³, R⁶ y m son tal como se definen en la reivindicación 1;

con una alfa-bromocetona de fórmula B:

en donde R⁴ y R⁵ son tal como se definen en la reivindicación 1; o

(b) donde X es N, alquilación de un imidazol de fórmula F:

en donde R¹, R², R⁴ y R⁶ son tal como se definen en la reivindicación 1;

con un bromuro de alquilo de fórmula G:

R³(CH₂)_m-Br

en donde R³ y m son tal como se definen en la reivindicación 1; o

(c) donde X es C, reacción de un ácido carboxílico de fórmula N

en donde R³, R⁴, R⁵,R⁶ y m son tal como se definen en la reivindicación 1;

con una amina de fórmula J

en donde R¹ y R² son tal como se definen en la reivindicación 1;

y, si se desea, convertir el compuesto resultante de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

20. Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

21. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso como sustancias terapéuticas activas.

22. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación del receptor CB1.

23. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociados con la modulación de los receptores CB1.