Proceso para la preparación de aglomerados de lactosa anhidra,

dicho proceso comprendiendo (i) someter esencialmente partículas primarias de lactosa anhidra comprendiendo al menos un 60% en peso de ß-lactosa cristalina en un granulador a una etapa de granulación húmeda a una temperatura en el rango de 30-100ºC usando una solución ligante, donde la masa de granulación es sometida a secado durante al menos parte de la etapa de granulación y (ii) después del secado de la masa de granulación, para obtener aglomerados de lactosa anhidra comprendiendo al menos un 50% en peso de cristalitos de ß-lactosa y teniendo un contenido de agua total en el rango de 0-1,0% en peso, como se ha determinado por la valoración Karl Fischer

Aglomerados de lactosa anhidro y su preparación.

Campo técnico de la invención

La invención se refiere a aglomerados de lactosa anhidra, la preparación de los mismos y el uso de estos aglomerados como un excipiente (ligante de relleno) o diluyente en comprimidos y cápsulas o como un portador en inhaladores de polvo seco.

Antecedentes de la invención

La lactosa se usa mucho como un relleno, ligante de relleno o diluyente en comprimidos y cápsulas y en una extensión más limitada en productos liofilizados, fórmulas de alimentos para infantes, y como un portador para inhaladores de polvo seco. A nivel mundial, la farmacopea ha establecido los requisitos en sus monografías de lactosa en la identidad y pureza de la calidad farmacéutica de la lactosa, distinguiendo de ese modo entre monohidrato de lactosa y anhidro de lactosa. Según esta farmacopea, la lactosa anhidra debería tener un contenido de agua de como mucho un 1% en peso y es por esta razón particularmente útil como excipiente en aplicaciones sensibles a la humedad.

En solución, la lactosa existe como un equilibrio de aproximadamente un 60% de ß-lactosa y un 40% de a-lactosa, los dos estereoisómeros que se diferencian por la orientación del grupo hidróxilo en el átomo de carbono 1 en el anillo de glucosa de la lactosa. Al cristalizar por debajo de 93,5ºC se forman monohidratos de cristales de a-lactosa. Por encima de 93,5ºC la ß-lactosa se cristaliza.

La ß-lactosa cristalina es una forma no higroscópica anhidra que cumple el criterio anteriormente mencionado de bajo contenido de agua. Bajo condiciones rigurosas la deshidratación térmica o la desecación de monohidratos de cristales de a-lactosa pueden también producir modificaciones anhidras, en la mayoría de los casos una mezcla estable e inestable de lactosa anhidra.

La lactosa anhidra se produce convencionalmente por secado mediante rodillos y comprende más del 70% de ß-lactosa cristalina, tal como se describe por Lerk et al. en Physico-Pharmaceutical Properties of Lactose; Proceedings of the International Colloquium on Industrial Pharmacy (1983) páginas 59-88. US 3.802.914 expone una vía alternativa de aspersión de una solución de lactosa sobre un tambor giratorio calentado a alta temperatura, de ese modo produciendo una lactosa anhidra rica en ß-lactosa.

GB-A-2.077.268 enseña un proceso para producir lactosa anhidra estable, donde el monohidrato de a-lactosa cristalina es introducido como un producto seco en una extrusora, la envoltura de la cual se calienta a una temperatura por encima de 100ºC, y luego se extruye la lactosa. Temperaturas de 162 y 164ºC son ejemplificadas. Estos métodos producen lactosa anhidra rica en ß-lactosa, que puede ser usada para la producción de comprimidos, pero no es aglomerada y la lactosa así preparada muestra una masa de densidad relativamente alta y bajas compatibilidades. Por lo tanto, los comprimidos obtenidos a partir de la lactosa anhidra estable según GB-A-2.077.268 sólo pueden resistir presiones de 10-13 kg. Estos números pueden ser expresados en cuanto a resistencia del comprimido a 10 kN de fuerza de compresión, como se usa en la solicitud, para darle una resistencia al comprimido de aproximadamente 75 N.

La ß-lactosa anhidra no se puede confundir con la lactosa secada por atomización como se describe por ejemplo en US 3.639.170 o EP-A-239.172. La lactosa secada por atomización es una forma higroscópica que consiste en partículas esféricas de pequeños cristales de monohidratos de a-lactosa encolados en una matriz de lactosa amorfa y típicamente conteniendo menos del 20% de ß-lactosa. Debido a su alto contenido de monohidrato de a-lactosa, la lactosa secada por atomización muestra compatibilidades limitadas. Además, su contenido total de agua de aproximadamente el 5% en peso la hace inadecuada para muchas aplicaciones sensibles a la humedad.

Debido a su mejor compatibilidad en comparación con los monohidratos de a-lactosa o la lactosa secada por atomización, la ß-lactosa anhidra es un excipiente preferido en la industria farmacéutica. No obstante, la fluidez de ß-lactosa anhidra secada mediante rodillo es normalmente pobre, dando así como resultado una amplia variación de peso e inhomogeneidades en el producto final debido al relleno variable.

Para mejorar su fluidez, la ß-lactosa es por lo tanto comúnmente sometida a una etapa de tamizado para eliminar las partículas finas y obtener una mejor calidad, Pharmatose DCL22 por DMV Internacional B.V. (Veghel, Países Bajos) siendo un buen ejemplo del mismo. Un inconveniente de tal etapa de tamizado es que la fluidez mejorada se realiza al coste de desperdiciar valioso material finamente dividido. Además, la lactosa anhidra así obtenida sólo tiene compatibilidad limitada, especialmente desfavorable en formulaciones con una alta dosificación del fármaco.

Por lo tanto, la necesidad existe para un proceso para la preparación de una ß-lactosa directamente comprimible con un alto porcentaje de ß-lactosa que es anhidra (menos del 1% de humedad p/p), teniendo mejores propiedades de compatibilidad en comparación con las ß-lactosas anhidras habituales, pero también muestra buenas características de fluidez, y sin la pérdida de partículas finas durante la preparación.

Descripción de la invención

Preparación de aglomerados de lactosa anhidra

La invención proporciona un proceso para la preparación de aglomerados de lactosa anhidra, dicho proceso comprendiendo (i) someter esencialmente partículas primarias de lactosa anhidra comprendiendo al menos un 60% en peso de ß-lactosa cristalina en un granulador a una etapa de granulación húmeda a una temperatura en la gama de 30-100ºC usando una solución ligante, donde la masa de la granulación está sujeta a secado durante al menos una parte de la etapa de granulación y (ii) después del secado de la masa de granulación, para obtener aglomerados de lactosa anhidra comprendiendo al menos un 50% en peso de cristalitos de ß-lactosa y con un contenido de agua total en la gama de 0-1,0% en peso, como está determinado por la valoración Karl Fischer.

De forma imprevista fue descubierto que la granulación húmeda de partículas primarias con un alto contenido en ß-lactosa en estas condiciones produce un producto aglomerado en forma anhídrica, a pesar del uso de soluciones ligantes acuosas y/o temperaturas muy por debajo de la temperatura de cristalización de la ß-lactosa.

Los aglomerados de lactosa anhidra obtenidos en el proceso de la invención combinan excelentes propiedades de compatibilidad, mejores que las partículas primarias anhidras habituales con un alto contenido en ß-lactosa, con buenas características de flujo de los aglomerados y cuyos aglomerados cumplen los estándares establecidos por la Farmacopea para excipientes de lactosa anhidra. Un comprimido producido usando los aglomerados de la lactosa anhidra de la invención muestra una resistencia de comprimido mayor que la de los comprimidos preparados aplicando tipos de lactosa comercialmente disponibles.

Con "granulación húmeda" se entiende cualquier proceso en el que las partículas primarias de polvo se hacen para adherir usando un líquido granulado para formar entidades multipartículas más grandes llamadas gránulos o aglomerados. Estos aglomerados típicamente tienen un tamaño de entre 100 µm y 4 mm, dependiendo de su uso posterior y de la resistencia de compactación requerida para tal fin.

Cualquier tipo de método de granulación húmeda puede ser usado con motivo de la invención en el cual la temperatura y la humedad durante la mezcla y la granulación son parámetros controlables y donde es posible controlar la cantidad de humedad presente durante la granulación y luego evitar la conversión rápida a un estado vítreo.

La granulación húmeda implica preferiblemente tiempos de granulación en la gama de 1-120 minutos, preferiblemente de entre 3 y 60 minutos, más preferiblemente de entre 5 y 45 minutos. Aunque se prefiere secar la masa de granulación durante el tiempo de granulación total, secar durante al menos parte del tiempo de granulación también puede conseguir el efecto deseado. Se prefiere someter la masa de granulación a secado durante al menos la última cuarta parte, más preferiblemente durante al menos la segunda mitad, de la forma más preferible al menos hasta el final de la segunda tercera parte del tiempo de granulación.

Se prefiere mantener el contenido de humedad libre durante la granulación a un 0,1-10% en peso, preferiblemente entre un 0,5 y un 5% en peso, preferiblemente...

1. Proceso para la preparación de aglomerados de lactosa anhidra, dicho proceso comprendiendo (i) someter esencialmente partículas primarias de lactosa anhidra comprendiendo al menos un 60% en peso de ß-lactosa cristalina en un granulador a una etapa de granulación húmeda a una temperatura en el rango de 30-100ºC usando una solución ligante, donde la masa de granulación es sometida a secado durante al menos parte de la etapa de granulación y (ii) después del secado de la masa de granulación, para obtener aglomerados de lactosa anhidra comprendiendo al menos un 50% en peso de cristalitos de ß-lactosa y teniendo un contenido de agua total en el rango de 0-1,0% en peso, como se ha determinado por la valoración Karl Fischer.

2. Proceso según la reivindicación 1, donde el contenido de humedad libre durante la granulación se mantiene en un 0,1-10% en peso, en base al peso total de la masa de granulación.

3. Proceso según la reivindicación 1 ó 2, donde el secado durante la granulación implica poner la masa de granulación en contacto con aire caliente teniendo una humedad relativa en el rango de 0-25% y una temperatura en el rango de 30-100ºC en la entrada del granulador.

4. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la solución ligante comprende lactosa.

5. Proceso según la reivindicación 4, donde la solución ligante comprende entre un 5 y un 60% en peso de lactosa.

6. Proceso según la reivindicación 4 ó 5, donde la proporción de peso de las partículas primarias de lactosa anhidra con respecto a la lactosa en la solución ligante está en el rango de 1.5:1-50:1.

7. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la granulación húmeda implica la granulación del lecho de fluido.

8. Aglomerados de lactosa anhidra comprendiendo al menos un 50% en peso de cristalitos de ß-lactosa y teniendo un contenido total de agua en el rango de 0-1.0% en peso, como se ha determina por la valoración Karl Fischer, donde los aglomerados tienen una densidad en masa vertida de entre 250 y 600 g/l y una densidad de lecho utilizado de entre 250 y 800 g/l.

9. Uso de aglomerados de lactosa anhidra según la reivindicación 8 como un diluyente, relleno o portador en comprimidos, inyectables, cápsulas, sobres, granulados e inhaladores de polvo seco.

10. Comprimido, cápsula o inhalador de polvo seco comprendiendo aglomerados de lactosa anhidra según la reivindicación 8.