Composición de excipiente de liberación lenta o extendida conteniendo un almidón de carboximetilo sustancialmente no reticulado y un éter de celulosa hidrofílico no iónico

Excipiente de liberación modificada y su uso.

Campo de la invención

La invención se refiere a una composición de excipiente adecuada en formulación de un comprimido de liberación lenta o extendida con una sustancia activa. La invención también se refiere sustancialmente a un SSG no reticulado para el uso en tal composición de excipiente.

Antecedentes de la invención

Los polisacáridos y sus derivados son muy usados en formulaciones farmacéuticas y, en diferentes casos, desempeñan un papel fundamental a la hora de determinar el nivel de liberación a partir de la dosificación unitaria. Esto se desea en los casos en los que las sustancias activas sólo muestran un margen pequeño de absorción en el tracto gastrointestinal o en los casos en los que una composición farmacéutica se ha de liberar en el cuerpo a una velocidad constante en una escala de tiempo deseado. Rahmouni et al. "Characterization of binary mixtures consisting of cross-linked high amylose starch and hydroxypropylmethyl cellulose used in the preparation of controlled release tablets" (Caracterización de mezclas binarias consistiendo en almidón de amilosa alta reticulada y celulosa de hidroxipropilmetil usadas en la preparación de comprimidos de liberación controlada) Pharm. Dev. Technol. 4 (2003), págs. 335-348 menciona que el almidón de amilosa reticulado nativo alto ha atraído mucha atención como excipiente de liberación controlada para la preparación de formas de dosificación sólidas. Esto se atribuye a las propiedades de hinchamiento y gelificación de la matriz del almidón reticulado controlando la velocidad de difusión de los fármacos. El mismo artículo también describe que la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) es un polímero hidrolítico muy usado para la preparación de comprimidos de liberación controlada. Precisamente por eso, Rahmouni et al. evalúa el efecto de una mezcla binaria de HPMC y almidón reticulado en las propiedades de los comprimidos y la cinética de liberación de fármacos de diferentes solubilidades. Los resultados del estudio son diversos, pero en cuanto al nivel de liberación se descubrió que la incorporación de un 10% de HPMC reduce la velocidad de liberación de fármacos poco y moderadamente hidrosolubles, mientras que la velocidad de liberación de fármacos altamente hidrosolubles fue rápida tanto en presencia como en ausencia de HPMC. EP-A-1.382.331 expone de una fórmula farmacéutica diseñada para la liberación controlada de sustancias activas, donde el comprimido consiste en múltiples estratos, es decir un estrato que consiste en polímeros hidrofílicos erosionables y/o gelificables y/o hinchables y un estrato que contiene la sustancia activa que se va a administrar. El primer estrato actúa como una barrera para controlar la liberación del medicamento, y puede incluir HPMC o carboximetilcelulosa, entre otras diferentes sustancias poliméricas. Para llegar a un estrato hinchable EP-A-1.382.331 ejemplifica el uso de AcDiSol (FMC. Corp. Filadelfia, EEUU) y Explotab® (Mendel, Carmel, NY, EEUU), los cuales están disponibles en el mercado como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (o croscarmelosa sódica) y almidón de carboximetilo de sodio reticulado (o glicolato de almidón de sodio) respectivamente teniendo un potencial de hinchamiento moderado. WO-A-02/00204 y WO-A-02/070021 proporcionan formas de dosificación orales para administrar agentes antineoplásticos, donde la gelificación de la composición vehículo para la retención gástrica retiene el fármaco antineoplástico en el estómago del paciente. Se puede usar un superdesintegrante tal como sodio de carboximetilcelulosa reticulado, glicolato de almidón de sodio o pirolidona de polivinilo reticulada. Nuevamente, el SSG es reticulado, dado que se sugiere para usar Primojel® o Explotab®. US 6.500.459 describe una composición farmacéutica para la introducción controlada y la liberación mantenida de una sustancia activa, dicha composición comprendiendo un portador hidrofílico y un intensificador de difusión hidrodinámica. Según sus ejemplos, una mezcla de HPMC y Explotab® SSG puede ser utilizada. WO-A-2004/066981 se refiere a una composición farmacéutica de liberación oral controlada que comprende metaxalona. Puede comprender glicolato de almidón de sodio como está comercialmente disponible como Explotab® y Primojel®. WO-A-2004/006904 expone formas de dosificación orales de liberación controlada conteniendo acetaminofén. Se da una lista de desintegrantes, entre los cuales está Primojel® SSG. Aunque algunas de las publicaciones anteriores no mencionan explícitamente que el SSG sea altamente reticulado, el uso sugerido de Primojel® o Explotab® implica inevitablemente que el SSG es altamente reticulado de manera que es muy valorado en la técnica. Tanto Primojel® como Explotab® se usan como una referencia en los ejemplos acompañados, apoyando la invención. WO-A-97/46592 enseña el uso de un almidón de carboximetilo sustancialmente no reticulado como un agente auxiliar para retardar la liberación de fármacos. Aunque se toman medidas para prevenir la reticulación durante la eterificación de almidón nativo y el secado posterior, el almidón de carboximetilo de WO-A-97/46592 no obstante implica una reticulación en un grado razonable, debido a una esterificación intermolecular entre las fracciones del carboxilo de sustituyentes del carboximetilo y las restante fracciones de hidróxilo del almidón de carboximetilo. WO-A-97/46592 no menciona el nivel real de reticulación. Además, la publicación internacional no dice nada sobre las propiedades de liberación lenta del almidón de carboximetilo en combinación con otros excipientes. Fuera del ámbito de los fármacos de liberación lenta en forma de comprimidos, el almidón de carboximetilo reticulado es muy conocido por su eficiencia destacable en la desintegración del comprimido y la disolución mejorada del comprimido, y frecuentemente se incorpora en formulaciones de comprimidos donde la absorción acelerada de agua es necesaria para desintegrar el comprimido lo más rápido posible; la función de este tipo de almidón de carboximetilo reticulado no es retardar la liberación de medicamento.

No obstante, ni los excipientes de liberación proporcionada controlada HPMC ni el almidón de carboximetilo, hasta cierto punto reticulado, ni la combinación de HPMC y almidón de carboximetilo reticulado dan una lenta liberación del fármaco satisfactoria. De ahí que haya una necesidad continua en la técnica de seguir mejorando las propiedades de la liberación lenta de fármacos en forma de comprimidos a través de la elección de excipiente(s).

Resumen de la invención

Un objetivo de la invención es proporcionar un excipiente para el control de la velocidad que habilite un mejor control sobre la liberación de la sustancia activa de comprimidos en comparación con los excipientes de control de velocidad individuales convencionales, y sin de lo contrario comprometer las propiedades del comprimido. Es especialmente un objetivo el proporcionar un excipiente para la liberación lenta o extendida. Se ha descubierto ahora que una combinación de almidón de carboximetilo y un éter de celulosa hidrofílica no iónica tiene un efecto sinergístico en los índices de la liberación de la sustancia activa, con la condición de que el almidón de carboximetilo sea sustancialmente no reticulado. El efecto sorprendente se resalta en los ejemplos que acompañan mediante mediciones de sedimentación, las cuales demuestran estar directamente vinculadas con la velocidad de liberación de la sustancia activa en un sistema acuoso. Aunque no se desee limitarse a ninguna teoría, corresponde a la creencia del inventor que la interacción del éter de celulosa con el almidón de carboximetilo sustancialmente no reticulado conlleva a la formación de una estructura matricial de control de la velocidad de disolución más fuerte la cual se puede obtener usando los componentes individuales. La matriz de control de la velocidad de disolución se comporta de la siguiente manera. En primer lugar, agua o fluido gastrointestinal hidrata los polímeros en la superficie del comprimido y los polímeros hidratados forman un estrato externo alrededor del comprimido viscoso y gelificado. Este estrato no sólo contiene los polímeros sino también todos los demás componentes de la formulación incluyendo la sustancia activa. Este estrato externo cumple dos funciones: en primer lugar reduce la velocidad de ingreso del agua en el centro del comprimido, y en segundo lugar controla el nivel en el cual se dispersan las sustancias activas a partir del estrato y hacia el líquido de alrededor. El estrato externo gelificado se disuelve o erosiona...

1. Composición de excipiente de liberación lenta o extendida conteniendo un almidón de carboximetilo sustancialmente no reticulado y un éter de celulosa hidrofílico no iónico.

2. Composición de excipiente según la reivindicación 1, donde 0,25 g de dicha formulación en 100 ml de agua desionizada después de 24 horas a 25ºC, si se somete a centrifugación a 6080 G a 25ºC durante 15 minutos, muestra un volumen de sedimentación de más de 60 ml.

3. Composición de excipiente según la reivindicación 1 ó 2, donde dicho éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

4. Composición de excipiente según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dichos éter de celulosa y almidón de carboximetilo están presentes en una proporción de peso de entre 9:1 y 1:3.

5. Composición de excipiente según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho almidón de carboximetilo tiene un grado de sustitución en el rango de 0.1-0.5.

6. Formulación de comprimido de liberación lenta o extendida conteniendo la composición de excipiente según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, conteniendo además una o más sustancias activas.

7. Comprimido según la reivindicación 6, donde dichos almidón de carboximetilo y éter de celulosa están presentes juntos en una cantidad de un 10%-60% en peso, en base al peso total del comprimido.

8. Uso de la composición de excipiente según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en una formulación de liberación lenta o extendida.