AGENTES ANTIVIRALES DE DIAZAINDOL-DICARBONIL-PIPERAZINILO.

Un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/037213.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD,PRINCETON NJ 08543-4000.

Inventor/es: MEANWELL, NICHOLAS, A., BENDER, JOHN, A., KADOW, JOHN, F., YANG,ZHONG.

Fecha de Publicación: 27 de Octubre de 2010.

Fecha Concesión Europea: 14 de Julio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

A61K31/5025 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
A61P31/18 A61P 31/00 […] › para el VIH.
C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Clasificación antigua:

A61K31/5025 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
A61P31/12 A61P 31/00 […] › Antivirales.
A61P31/18 A61P 31/00 […] › para el VIH.
C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Fragmento de la descripción:

Agentes antivirales de diazaindol-dicarbonil-piperazinilo.

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención proporciona compuestos que tienen propiedades de fármaco y que tienen una influencia biológica, sus composiciones farmacéuticas y su procedimiento de uso. En particular, la invención se refiere a nuevos derivados de diazaindol que poseen una actividad antiviral única. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de VIH y del SIDA.

Técnica antecedente

La infección por VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana-1) sigue siendo un problema médico importante, con una estimación de 42 millones de personas infectadas en todo el mundo al final de 2002. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) se ha elevado rápidamente. En 2002 se presentaron ~5,0 millones de nuevas infecciones, y 3,1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos disponibles actualmente para el tratamiento del VIH incluyen diez inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa (RT) o combinaciones aprobadas de una sola píldora (zidovudina o AZT (o Retrovir®), didanosina (o Videx®), estavudina (o Zerit®), lamivudina (o 3TC o Epivir®), zalcitabina (o DDC o Hivid®), succinato de abacavir (o Ziagen®), sal disopropil fumarato de Tenofovir (o Viread®), Combivir® (contiene -3TC más AZT), Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina) y Emtriva® (emtricitabina); tres inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa: nevirapina (o Viramune®), delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®), nueve inhibidores de proteasa peptidomiméticos o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra® (lopinavir y Ritonavir), Atazanavir (Reyataz®), Fosam-prenavir® y un inhibidor de fusión que se dirige a la gp41 T-20 viral (FUZEON®). Cada uno de estos fármacos puede reprimir la replicación viral únicamente de forma transitoria si se usa solo. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un profundo efecto sobre la viremia y la progresión de la enfermedad. De hecho, recientemente se han documentado reducciones significativas en los porcentajes de muerte entre los pacientes con SIDA como una consecuencia de la aplicación generalizada de la terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos impresionantes resultados, en una proporción del 30 al 50% de los pacientes finalmente fallan las terapias de combinación de fármacos. Una potencia insuficiente del fármaco, la falta de seguimiento de la terapia, la penetración restringida en tejidos y las limitaciones específicas de fármaco dentro de ciertos tipos celulares (por ejemplo, la mayoría de los análogos nucleosídicos no puede fosforilarse en células en reposo) pueden explicar la supresión incompleta de virus sensibles. Además, la alta velocidad de replicación y la rápida renovación del VIH-1 junto con la frecuente incorporación de mutaciones, conduce a la aparición de variantes resistentes a fármacos y al fracaso de los tratamientos cuando están presentes concentraciones subóptimas de fármaco (Larder y Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones y col; Schinazi y col; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren y col; (Ref. 6-14)). Por lo tanto, se necesitan nuevos agentes anti-VIH que presenten patrones de resistencia distintos y una farmacocinética favorable, así como perfiles de seguridad, para proporcionar más opciones de tratamiento.

Los fármacos para VIH-1 comercializados actualmente están dominados por inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa o inhibidores de proteasa peptidomiméticos. Los inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa (NNRTI) recientemente han conseguido un papel cada vez más importante en la terapia de las infecciones por VIH (Pedersen & Pedersen, Ref. 15). En la bibliografía se han descrito al menos 30 clases diferentes de NNRTI (De Clercq, Ref. 16) y varios NNRTI se han evaluado en ensayos clínicos. Se han aprobado para uso clínico derivados de dipiridodiazepinona (nevirapina), benzoxazinona (efavirenz) y bis(heteroaril)piperazina (delavirdina). Sin embargo, el inconveniente principal para el desarrollo y aplicación de NNRTI es la predisposición a una rápida aparición de cepas resistentes al fármaco, tanto en cultivos de células de tejidos como en los individuos tratados, particularmente los sometidos a monoterapia. Como consecuencia, existe un interés considerable en la identificación de NNRTI menos propensos al desarrollo de resistencia (Pedersen & Pedersen, Ref. 15). Ha aparecido una visión general reciente de inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa: perspectives on novel therapeutic compounds and strategies for the treatment of HIV infection (perspectivas sobre nuevos compuestos terapéuticos y estrategias para el tratamiento de la infección por VIH (Buckheit, referencia 99). Ha aparecido una revisión que incluye tanto NRTI como NNRTI (De Clercq, referencia 100). Se ha publicado una visión general del estado actual de los fármacos para VIH (De Clercq, referencia 101).

Se han presentado varios derivados de indol que incluyen indol-3-sulfonas, piperazino indoles, pirazino indoles y derivados de 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzotiazepina como inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH-1 (Greenlee y col, Ref. 1; Williams y col, Ref. 2; Romero y col, Ref. 3; Font y col, Ref. 17; Romero y col, Ref. 18; Young y col, Ref. 19; Genin y col, Ref. 20; Silvestri y col, Ref. 21). También se han descrito indol 2-carboxamidas como inhibidores de la adhesión celular y la infección por VIH (Boschelli y col, documento US 5.424.329, Ref. 4). Se describieron productos naturales de indol 3-sustituidos (Semicocliodinol A y B, didesmetilasterriquinona e isococliodinol) como inhibidores de la proteasa de VIH-1 (Fredenhagen y col, Ref. 22).

Previamente se han descrito derivados de aza-indol amida relacionados estructuralmente (Kato y col, Ref. 23(a); Levacher y col, Ref. 23(b); Dompe Spa, documento WO-09504742, Ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, documento WO-09611929, Ref. 5(b); Schering Corp., documento US-05023265, Ref. 5(c)). Sin embargo, estas estructuras difieren de las reivindicadas en el presente documento ya que son monoaza-indol mono-amidas en lugar de derivados de oxoacetamida, y no se menciona el uso de estos compuestos para tratar infecciones virales, particularmente infecciones por VIH.

Se necesitan nuevos fármacos para el tratamiento de VIH para el tratamiento de pacientes que se vuelven resistentes a los fármacos aprobados actualmente descritos anteriormente que se dirigen a la transcriptasa inversa o la proteasa. Una estrategia para obtener estos fármacos es encontrar moléculas que inhiban dianas nuevas y diferentes de los virus. Una clase general de inhibidores que se están estudiando de forma activa son los inhibidores de la entrada de VIH. Esta clasificación general incluye fármacos dirigidos a varias dianas que incluyen inhibidores de receptores de quimiocinas (CCRS o CXCR4), inhibidores de fusión que se dirigen a gp41 viral, e inhibidores que previenen la unión de la proteína de la envuelta viral, gp 120, a su diana celular humana CD4. Recientemente han aparecido varias revisiones o documentos generales sobre inhibidores de la entrada viral y algunas referencias seleccionadas son:

Chemokine receptor antagonists as HIV entry inhibitors. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004), 14(2), 251-255.

Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461.

Virus entry as a target for anti-HIV intervention. Este, Jose A. Retrovirology Laboratory irsiCaixa, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autonoma de Barcelona, Badalona, España. Current Medicinal Chemistry (2003), 10(17), 1617-1632.

New antiretroviral agents. Rachline, A.; Joly, V. Service de Maladies Infectieuses et Tropicales A, Hopital Bichat-Claude Bernard, Paris, Fr. Antibiotiques (2003), 5(2), 77-82.

New antiretroviral drugs. Gulick, R. M. Cornell HIV Clinical Trials Unit, Division of International Medicine and Infectious Diseases, Weill Medical College of Cornell University, Nueva York, NY, Estados Unidos. Clinical Microbiology and Infection (2003), 9(3), 186-193.

Sensitivity of HIV-1 to entry inhibitors correlates con envelope/coreceptor affinity, receptor density, and fusion kinetics. Reeves, Jacqueline D.; Gallo, Stephen A.; Ahmad, Navid; Miamidian,...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:

Q es

T es -C(O)- o -CH(CN)-;

R¹ es hidrógeno o metilo;

R³ y R⁵ se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR⁸, XR⁹ y B;

R² y R⁴ son independientemente O o no existen, con la condición de que únicamente uno de R² y R⁴ sea O;

R⁶ es (CH₂)_nH, en la que n es 0-1;

-- representa un enlace carbono-carbono o no existe;

-Y- se selecciona entre el grupo constituido por

cada uno de R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ y R¹⁷ es independientemente H o alquilo (C_1-6); pudiendo estar dicho alquilo (C_1-6) opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos, OH o CN iguales o diferentes;

R¹⁸ es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por C(O)-fenilo, C(O)-heteroarilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo y azaindolilo; en el que dicho miembro está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por metilo, -amino, -NHMe, -NMe₂, metoxi, hidroximetilo y halógeno;

D se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, ciano, S(O)₂R²⁴, halógeno, COOR²⁰, C(O)NR²¹R²², fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F (como se ha definido anteriormente);

B se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_1-6), C(O)NR²¹R²², -C(O)CH₃, -N(CH₂CH₂)₂NC(O)pirazolilo, fenilo y heteroarilo; en el que dichos alquilo (C_1-6), fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F;

heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo;

F se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_1-6), alquenilo (C_1-6), fenilo, piridinilo, hidroxi, alcoxi (C_1-6), halógeno, bencilo, -NR²³C(O)-alquilo (C_1-6), -NR²⁴R²⁵, -S(O)₂NR²⁴R²⁵, COOR²⁶, -COR²⁷ y -CONR²⁴R²⁵; en el que cada uno de dicho alquilo (C_1-6) o fenilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_1-6), alquilo (C_1-6), CF₃, dimetilamino o de uno a tres halógenos iguales o diferentes;

cada uno de R⁸, R⁹ y R²⁶ se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_1-6);

X se selecciona entre el grupo constituido por NR²⁶, O y S;

R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴ y R²⁵ se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_1-6), fenilo y heteroarilo; en el que cada uno de dichos fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o metilo; y

R²⁷ es piperazinilo, N-metilpiperazinilo o 3-pirazolilo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que T es

3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que:

R¹ es hidrógeno;

-- representa un enlace carbono-carbono; y

R² y R⁴ no existen.

D se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, ciano, S(O)₂R₂₄, halógeno, COOR²⁰, C(O)NH₂, fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o un miembro seleccionado entre el grupo constituido por alquilo (C_1-6), alquenilo (C_1-6), hidroxi, alcoxi (C_1-6), halógeno, -NR²⁴R²⁵, -S(O)₂NR²⁴R²⁵, COOR²⁶ y -CONR²⁴R²⁵; en el que dicho alquilo (C_1-6) está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes o un hidroxi; y

A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en el que dicho fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol u oxazol está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o un miembro seleccionado entre el grupo constituido por alquilo (C_1-4), alquenilo (C_1-4), alcoxi (C_1-3), halógeno y -NH₂; en el que dicho alquilo (C_1-3) está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes.

4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que:

R⁶ es hidrógeno; y

cada uno de R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ es independientemente H o metilo, con la condición de que un máximo de dos de R¹⁰-R¹⁷ sea un metilo.

5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que:

Q es

en la que R³ es hidrógeno, alcoxi C₁-C₃, -NR²⁶R⁹ o halógeno;

6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:

R³ es hidrógeno.

7. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:

R⁵ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, heteroarilo, fenilo, ciano, metoxi, COOR⁸, C(O) NH₂, C(O)NHheteroarilo y C(O)NHCH₃; en el que dichos C(O)NHheteroarilo, fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F.

8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que:

R⁵ se selecciona entre el grupo constituido por C(O)NH₂, C(O)NHCH₃ y C(O)NHheteroarilo; en el que dicho C(O)NHheteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F.

9. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que:

R⁵ se selecciona entre el grupo constituido por fenilo y heteroarilo; en el que dichos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F.

10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el que:

heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazoilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo; en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F.

11. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:

R¹⁸ es -C(O)fenilo o -C(O)heteroarilo; en el que el heteroarilo es piridinilo, furanilo o tienilo; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, metilo, -amino, -NHMe, NMe₂ e hidroximetilo,

12. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:

-W- es

cada uno de R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁵, R¹⁶ y R¹⁷ es independientemente H o metilo, con la condición de que no más de uno sea metilo; y

R¹⁸ se selecciona entre el grupo constituido por C(O)-fenilo y C(O)-heteroarilo; en el que cada uno de C(O)-fenilo o -C(O)-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a dos metilo, -amino, -NHMe, -NMe₂, metoxi, hidroximetilo o halógeno.

13. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:

-W- es

cada uno de R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁵, R¹⁵, R¹⁶ y R¹⁷ es independientemente H o metilo, con la condición de que no más de uno sea metilo; y

R¹⁸ se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo y azaindolilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por metilo, -amino, -NHMe, -NMe₂, metoxi, hidroximetilo y halógeno

14. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:

-W- es

cada uno de R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ y R¹⁷ es independientemente H o metilo, con la condición de que uno sea metilo;

D se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, ciano, S(O)₂R²⁴, halógeno, COOR²⁰, C(O)NH₂, fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C_1-6), alquenilo (C_1-6), hidroxi, alcoxi (C_1-6), halógeno, -NR²⁴R²⁵, -S(O)₂NR²⁴R²⁵, COOR²⁶ y -CONR²⁴R²⁵; en el que dicho alquilo (C_1-6) está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes o un hidroxi; y

A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en el que dicho fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol u oxazol está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C_1-4), alquenilo (C_1-4), alcoxi (C_1-3), halógeno y-NH₂; en el que dicho alquilo (C_1-4) está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes.

15. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que:

Q es

R¹ es hidrógeno o metilo;

R³ y R⁵ se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR⁸, XR⁹ y B;

R² y R⁴ son independientemente O o no existen, con la condición de que únicamente uno de R² y R⁴ sea O;

R⁶ es (CH₂)_nH, en la que n es 0-1;

-- representa un enlace carbono-carbono o no existe;

-Y- se selecciona entre el grupo constituido por

B se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_1-6), C(O)NR²¹R²², fenilo y heteroarilo; en el que dichos alquilo (C_1-6), fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F;

F se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_1-6), alquenileno (C_1-6), fenilo, piridinilo, hidroxi, alcoxi (C_1-6), halógeno, bencilo, -NR²³C(O)-alquilo (C_1-6), -NR²⁴R²⁵, -S(O)₂NR²⁴R²⁵, COOR²⁶, -COR²⁷ y -CONR²⁴R²⁵; en el que cada uno de dicho alquilo (C_1-6) o fenilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_1-6), dimetilamino o de uno a tres halógenos iguales o diferentes;

cada uno de R⁸, R⁹ y R²⁶ se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_1-6);

X se selecciona entre el grupo constituido por NR²⁶, O y S;

R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴ y R²⁵ se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_1-6), fenilo y heteroarilo; en el que cada uno de dicho fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o metilo; y

R²⁷ es piperazinilo, N-metilpiperazinilo o 3-pirazolilo.

16. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que:

R⁵ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, XR⁹, heteroarilo, -N(CH₂CH₂)₂ NC(O) pirazolilo y -C(O)CH₃, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre F;

heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, pirazolilo y triazolilo;

-Y se selecciona entre el grupo constituido por

cada uno de R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ y R¹⁷ es hidrógeno;

A es fenilo o piridinilo;

R¹⁸ es C(O)-fenilo, isoquinolilo o quinazolilo;

D es ciano o oxadiazolilo;

F se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_1-6), fenilo, piridinilo, alcoxi (C_1-2), -COOR²⁶-COR²⁷ y -CONR²⁴R²⁵, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, metoxi, flúor o trifluorometilo;

X se selecciona entre el grupo constituido por O;

R⁹ es alquilo (C_1-2);

R²⁶ es hidrógeno, metilo o etilo;

R²⁴ y R²⁵ se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y metilo; y

R²⁷ es piperazinilo, N-metil piperazinilo o 3-pirazolilo.

17. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que:

R⁵ es heteroarilo opcionalmente sustituido con un halógeno o un sustituyente seleccionado entre F;

-Y- es

R¹⁸ es C(O)-fenilo, isoquinolilo o quinazolilo; y

F es alquilo (C_1-6).

18. Un compuesto de la reivindicación 17, en el que R¹⁸ es C(O)-fenilo.

19. Un compuesto de la reivindicación 17, en el que R¹⁸ es isoquinolilo o quinazolilo.

20. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que:

R⁵ es heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre F;

heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, pirazolilo y triazolilo; e

-Y- es

21. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que:

R⁵ es heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre F; y heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por pirazolilo y triazolilo.

22. Un compuesto de la reivindicación 21, en el que:

F se selecciona entre el grupo constituido por metilo y -CONR²⁴R²⁵; y

R²⁴ y R²⁵ se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y metilo.

23. Un compuesto de la reivindicación 22, en el que:

F es metilo.

24. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula 1, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, que además comprende una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por:

(a)un agente antiviral para el SIDA; (b)un agente antiinfeccioso; (c)un inmunomodulador; y (d)inhibidores de la entrada de VIH.

26. Uso de un compuesto de Fórmula 1, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar una composición farmacéutica para tratar una infección por VIH.

27. El uso de la reivindicación 26, en el que el compuesto de Fórmula 1, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, se usa en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por un agente antiviral para el SIDA; un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador; y un inhibidor de la entrada de VIH.

28. Un compuesto de Fórmula 1, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para uso en un procedimiento para tratar la infección por VIH, usándose dicho compuesto opcionalmente en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por un agente antiviral para el SIDA; un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador; y un inhibidor de la entrada de VIH.

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1,5-Dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas y 1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-onas como inhibidores de la PDE1, del 29 de Julio de 2020, de H. LUNDBECK A/S: Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde Y es N o CH; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C8 lineal o ramificado, cicloalquilo […]

Compuestos y procedimientos de uso, del 29 de Julio de 2020, de Medivation Technologies LLC: Un compuesto de fórmula (Aa-1): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A representa H, halógeno, amino, […]

Ureas cíclicas como inhibidores de ROCK, del 22 de Julio de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable […]

Derivado heteroarilo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método de preparación del mismo y composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades asociadas con PI3 quinasas, que contiene el mismo como principio activo, del 22 de Julio de 2020, de KOREA RESEARCH INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY: Un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la fórmula […]

Derivados de 5-[2-(piridin-2-ilamino)-1,3-tiazol-5-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona y su uso como inhibidores dobles de fosfatidilinositol··3-cinasa delta y gamma, del 15 de Julio de 2020, de ASTRAZENECA AB: Compuesto de formula (I) **(Ver fórmula)** donde X es C(O) o SO2; Y es SO2NHR5 o SO2R6; R1 se selecciona de alquilo C1-4, […]

Antagonistas del receptor de dopamina D3 que tienen una unidad estructural biciclo, del 15 de Julio de 2020, de Indivior UK Limited: Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en donde; A y B juntos tienen la fórmula: **(Ver […]