PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE ACIDO OREGANICO.
La presente invención se dirige a un procedimiento para la obtención de ácido Orgánico y derivados del mismo,
a los compuestos intermedios de esta síntesis y al uso de estos compuestos en la preparación del ácido Orgánico y derivados del mismo
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200801304.
Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: MADRID.
Inventor/es: NOHEDA MARIN,PEDRO, MAROTO QUINTANA,SERGIO, LOZANO GORDILLO,LUIS MIGUEL.
Fecha de Solicitud: 6 de Mayo de 2008.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 8 de Septiembre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C57/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 57/00 Compuestos insaturados que tienen grupos carboxilo unidos a átomos de carbono acíclicos. › conteniendo solamente enlaces dobles carbono-carbono como insaturación.
- C07C59/42 C07C […] › C07C 59/00 Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a átomos de carbono acíclicos y conteniendo uno de de los grupos OH, O-metal,—CHO, cetona, éter, grupos, grupos, o grupos. › conteniendo grupos hidroxilo u O-metal.
- C07C69/732 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › de ácidos hidroxicarboxílicos insaturados.
Clasificación PCT:
- C07C57/02 C07C 57/00 […] › conteniendo solamente enlaces dobles carbono-carbono como insaturación.
- C07C59/42 C07C 59/00 […] › conteniendo grupos hidroxilo u O-metal.
- C07C69/732 C07C 69/00 […] › de ácidos hidroxicarboxílicos insaturados.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparación de ácido Oregánico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la síntesis de ácido Oregánico y derivados del mismo, a los compuestos intermedios de la síntesis y al uso de estos compuestos en la preparación del ácido Oregánico y sus derivados.
Estado de la técnica
El compuesto (Z)-3,4-dicarboxi-20-sulfooxi-3-icosenoico, también conocido como ácido Oregánico, de fórmula 1-Z
es un producto natural que pertenece a la familia de los alquil citratos y que presenta actividad inhibidora de la Ras FTasa. La inhibición del proceso de farnesilación de las proteínas Ras se considera como un mecanismo efectivo para controlar el crecimiento de tumores promovidos por proteínas Ras mutadas, ya que dicha inhibición impide que las proteínas Ras mutadas se introduzcan en la membrana celular y sean activadas, no pudiendo llevar a cabo su acción biológica. Para un estudio de la actividad biológica del ácido Oregánico ver: Silverman, K. C.; Jayasuriya, H.; Cascales, C.; Vilella, D.; Bills, G. F.; Jenkins, R. G.; Singh, S. B.; Lingham, R. B. Biochem. Biophis. Res. Commun. 1997, 232, 478-481.
El ácido Oregánico fue aislado por el grupo del Dr. Jayasuriya en el año 1996 de un hongo endofítico no identificado (MF 6046), aislado de hojas vivas de Berberis oregana (Berberidaceae) en Lord Ellis Summit, Humboldt Co. California, EEUU. Con objeto de elucidar la estructura del ácido Oregánico se preparó el derivado de éster trimetilado y sus correspondiente derivado desulfatado.
Sin embargo, a la hora de elucidar su estructura, se le asignó incorrectamente la isomería E (ver Jayasuriya, H.; Bills, G. F.; Cascales, C.; Zink, D. L.; Goetz, M. A.; Jenkins, R. G.; Silverman, K. C.; Lingham, R. B.; Singh, S. B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2081-2084)
Posteriormente, el grupo del Dr. Gibbs representó el ácido Oregánico con una geometría Z (correcta) en el doble enlace tetrasustituído entre las posiciones C3-C4 (Gibbs, R. A.; Zahn, T. J.; Sebolt-Leopold, J. S Curr. Med. Chem. 2001, 8, 1437-1465). No obstante, no se aportaron datos que justificaran la corrección de la asignación configuracional.
Hasta el momento no se ha descrito ninguna síntesis total del ácido Oregánico. En este contexto, sería conveniente proporcionar un procedimiento de obtención de ácido Oregánico, el cual preferiblemente reuniera las siguientes características:
Breve descripción de la invención
Los autores de la invención han elaborado la primera síntesis total descrita hasta la fecha del ácido Oregánico y derivados del mismo. Dicha síntesis utiliza sustratos de partida sencillos, implica un número de etapas razonable, necesita de pocos grupos protectores y no comprende transformaciones complejas. Por tanto, permite obtener el ácido Oregánico con buen rendimiento, y siguiendo condiciones que harían posible la síntesis a gran escala y en poco tiempo.
Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (VIII), intermedio del ácido oregánico y sus derivados, que ya comprende el esqueleto final de la molécula, que comprende someter a una reacción de hidrogenación un compuesto de fórmula (VI) o (VII); o deproterger el grupo trialquilsililo de un compuesto de fórmula (XVI).
Aspectos adicionales de la invención son dichos compuestos de fórmula (VI), (VII) y (XVI), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, intermedios de la síntesis, y procedimientos para su obtención.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, a partir de compuestos de fórmula (VI), (VII) o (XVI), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos a través de compuestos de fórmula (VIII), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.
Aspectos adicionales la invención se refieren a compuestos de fórmula (I), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XV), (XVI) y (XVIII) definidos en el presente documento.
Otro aspecto de la invención se corresponde con el uso de al menos un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVIII) y (XXIV), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, para la síntesis de compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Con el fin de facilitar la comprensión de la presente invención, los significados de algunos términos y expresiones tal como se usan en el contexto de la invención se incluyen a continuación en el presente documento.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. En cada caso se especifica el número de átomos de carbono del grupo alquilo. Por ejemplo, cuando se indica "alquilo C1-C4" se refiere a un grupo alquilo de uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono, es decir, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o tert-butilo.
"Arilo" se refiere a un sustituyente aromático, preferiblemente C6-C18, más preferiblemente C6-C14, más preferiblemente C6-C10, que comprende un anillo aromático sencillo o múltiples anillos fusionados en los que al menos uno de ellos es aromático. Grupos arilo preferidos son fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.
"Halógeno" significa -F, -Cl, -Br o -I.
Se entiende por "trialquilsililo" un radical de fórmula -Si(R')(R'')R''', en donde cada uno de R', R'' y R''' se seleccionan independientemente de entre un grupo fenilo y un grupo alquilo C1-C6. Ejemplos no limitativos de grupos trialquilsililo pueden ser trimetilsililo, trietilsililo, tri-iso-propilsililo; dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilthexilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo.
"Bn" significa bencilo (-(CH2)-fenilo).
"Grupo saliente" es un átomo o grupo de átomos que activa el carbono al que están unidos frente a un reactivo nucleófilo, de forma que dicho nucleófilo, o parte de dicho nucleófilo, queda unido a la molécula y el grupo saliente se desprende de la misma. Grupos salientes son conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, OTs (tosilo), OMs (mesilo) o halógeno.
Las referencias del presente documento a grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren al resto especificado que puede estar sustituido en una, dos o tres posiciones disponibles por uno, dos, tres grupos adecuados, los cuales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en ciano; alcanoílo, tal como un grupo alcanoílo C1-C6, tal como acilo y similares; carboxamido (-(C=O)NH2); trialquilsililo. Como ejemplo no limitativo, "alquilo sustituido" incluye grupos tales como cianoetilo, acetilmetilo, carboxamidometilo (-CH2CONH2), 2-trimetilsililetilo.
A lo largo de la presente invención, cuando se mencionen posiciones de los distintos compuestos, la numeración seguida es la siguiente:
La cadena unida al carbono de la posición 4 se denominará "cadena lateral". Tal y como se discutirá más adelante, todos los compuestos...
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
en donde
caracterizado porque comprende al menos una de las siguientes etapas (a), (b) o (c)
(a) someter un compuesto de fórmula (VI), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una reacción de hidrogenación
en donde
(b) someter un compuesto de fórmula (VII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una reacción de hidrogenación
en donde
o
(c) eliminar el grupo trialquilsililo de un compuesto de fórmula (XVI), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
en donde
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde dicha hidrogenación emplea Pd/C como catalizador y 1,4-dioxano como disolvente.
3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, es un compuesto de fórmula (VIIIa), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos,
en donde
que adicionalmente comprende las siguientes etapas
(i) activar como grupo saliente el grupo hidroxilo de un compuesto de fórmula (VIIIa), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, para formar un compuesto de fórmula (XVIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
en donde
(ii) reaccionar dicho compuesto de fórmula (XVIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, con un compuesto de fórmula (X)
en donde
para obtener un compuesto de fórmula (VII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
en donde
y
(iii) someter dicho compuesto de fórmula (VII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una reacción de hidrogenación.
4. Compuesto de fórmula (VII)
en donde
sus estereoisómeros o mezclas de los mismos.
5. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (VII) tal y como se define en la reivindicación 4, sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, caracterizado porque comprende la hidrogenación selectiva del doble enlace del compuesto de fórmula (VI), tal y como se define en la reivindicación 1, sus estereoisómeros o mezclas de los mismos.
6. Compuesto de fórmula (VI)
en donde
sus estereoisómeros o mezclas de los mismos.
7. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (VI) tal y como se define en la reivindicación 6, sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, caracterizado porque comprende las etapas
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (XI), para dar un compuesto de fórmula (IV)
en donde
(ii) reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un oxalato de fórmula (XII) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (V)
en donde
y
(iii) reaccionar dicho compuesto de fórmula (V) con un fosfonato de fórmula (XIII)
en donde
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la preparación de dicho compuesto de fórmula (III) comprende las etapas de
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (XXIVa) en presencia de un alcohol de fórmula R1OH para dar un compuesto de fórmula (IIa)
en donde
y
(ii) oxidar a aldehído el hidroxilo primario del compuesto de fórmula (IIa).
9. Compuesto de fórmula (XVI), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
en donde
10. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (XVI) tal y como se define en la reivindicación 9, sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, caracterizado porque comprende las etapas de
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV) en presencia de un alcohol de fórmula R1OH para dar un compuesto de fórmula (II)
en donde
(ii) proteger el grupo hidroxilo libre de dicho compuesto de fórmula (II) con un trialquilsililo para obtener un compuesto de fórmula (XIV)
en donde
(iii) reaccionar dicho compuesto de fórmula (XIV) con un oxalato de fórmula (XII) en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (XV)
en donde
y
(iv) reaccionar dicho compuesto de fórmula (XV) con un fosfonato de fórmula (XIII) en presencia de una base
en donde
11. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (I),
sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, caracterizado porque comprende al menos una de las siguientes etapas (ai), (aii) o (aiii)
(ai) someter un compuesto de fórmula (VI), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una hidrogenación
o
(aii) someter un compuesto de fórmula (VII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una hidrogenación
o
(aiii) eliminar el grupo trialquilsililo de un compuesto de fórmula (XVI), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
en donde
para obtener un compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
en donde
y adicionalmente comprende
(b) reaccionar dicho compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, con un agente sulfatante para dar un compuesto de fórmula (IX), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
en donde
e
(c) hidrolizar los grupos éster de dicho compuesto de fórmula (IX), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, para proporcionar los correspondientes grupos ácido.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la obtención de un compuesto de fórmula cis-(I), cis-(VI), cis-(VII), cis-(VIII), cis-(VIIIa), cis-(IX), cis-(XVI), cis-(XVIa) o cis-(XVIII) o el enriquecimiento en el isómero cis- de una mezcla de isómeros cis y trans de un compuesto de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (IX), (XVI), (XVIa) o (XVIII), mediante la exposición a un medio básico de un compuesto de fórmula trans-(I), trans -(VI), trans -(VII), trans -(VIII), trans -(VIIIa), trans -(IX), trans -(XVI), trans -(XVIa) o trans -(XVIII), o una mezcla de isómeros cis y trans de un compuesto de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (IX), (XVI), (XVIa) o (XVIII).
13. Compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
en donde
con la excepción de un compuesto de fórmula
14. Compuesto de fórmula (I), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos,
excepto
15. Compuesto de fórmula (IX), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
en donde
excepto
16. Compuesto de fórmula (IV), su estereoisómeros o mezclas de los mismos
en donde
17. Compuesto de fórmula (V), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
en donde
18. Compuesto de fórmula (XV), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
en donde
19. Compuesto de fórmula (XVIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
en donde
20. Uso de al menos un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula (II), (III), (IV),(V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVIII) y (XXIV) tal y como se definen en las reivindicaciones anteriores, sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, para la síntesis de un compuesto de fórmula (I), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos.
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