5-ALQUINIL PIRIMIDINAS SUSTITUIDAS QUE TIENEN ACTIVIDAD NEUROTROFICA.

Un compuesto de fórmula I:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US01/23088.

Solicitante: KRENITSKY PHARMACEUTICALS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: FOUR UNIVERSITY PLACE 4611 UNIVERSITY DRIVE,DURHAM, NC 27707.

Inventor/es: BEAUCHAMP,LILIA, KRENITSKY,THOMAS,A, KELLEY,JAMES,L.

Fecha de Publicación: 18 de Octubre de 2010.

Fecha Concesión Europea: 26 de Mayo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D239/42 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
C07D239/47 C07D 239/00 […] › Un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o azufre, p. ej. citosina.
C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
C07F9/6512R

Clasificación PCT:

A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
A61P25/28 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
C07D239/34 C07D 239/00 […] › Un átomo de oxígeno.
C07D239/38 C07D 239/00 […] › Un átomo de azufre.
C07D239/42 C07D 239/00 […] › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
C07D239/46 C07D 239/00 […] › Varios átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.

Clasificación antigua:

A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
C07D239/34 C07D 239/00 […] › Un átomo de oxígeno.
C07D239/38 C07D 239/00 […] › Un átomo de azufre.
C07D239/42 C07D 239/00 […] › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
C07D239/46 C07D 239/00 […] › Varios átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.

Fragmento de la descripción:

5-Alquinil pirimidinas sustituidas que tienen actividad neurotrófica.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a una serie de nuevas 5-alquinil pirimidinas sustituidas, a composiciones farmacéuticas que las contienen, a procedimientos para su preparación y a su uso en terapia, particularmente en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos u otros trastornos neurológicos de los sistemas nervioso central y periférico, incluidos los trastornos cognitivos relacionados con la edad tales como senilidad y enfermedad de Alzheimer, lesiones neurales, neuropatías periféricas y trastornos de convulsiones, tales como epilepsia.

Los trastornos de demencia, como los trastornos cognitivos relacionados con la edad, por ejemplo senilidad o enfermedad de Alzheimer son afecciones médicas para las que actualmente sólo hay terapias limitadas. Aunque en los estudios se sugiere que múltiples sistemas de neurotransmisores están implicados en la demencia senil, una pérdida de neuronas colinérgicas y una depleción intensa de la colina acetiltransferasa parecen mostrar la primera y más fuerte correlación con el deterioro cognitivo funcional [véase, P.T. Francis y col., Neurochemical Studies of Early-onset Alzheimer's Disease. N. Engl. J. Med., 313, 7 (1985); R.T. Bartus y col., The Cholinergic Hypothesis: A Historical Overview, Current Perspective, and Future Directions. Ann. N. Y. Acad. Sci., 444, 332 (1985); F. Hefti y L.S. Schneider, Nerve Growth Factor and Alzheimer's Disease, Clin. Neuropharmacol., 14, S62 (1991)]. Varios grupos han intentado estimular la actividad colinérgica mediante el bloqueo de la degradación de acetilcolina con inhibidores de la acetilcolinaesterasa o a través de la introducción de agonistas muscarínicos o nicotínicos [véase, R.T. Bartus y col., The Cholinergic Hypothesis of Geriatric Memory Dysfunction. Science, 217, 408 (1982); J. Varghese y col., Capítulo 21. Alzheimer's Disease: Current Therapeutic Approaches. Annu. Rep. Med. Chem., 28, 197 (1993)]. Los fármacos aprobados COGNEX y ARICEPT son inhibidores de la acetilcolinaesterasa.

El factor de crecimiento nervioso (NGF) es el factor neurotrófico mejor caracterizado que es capaz de inducir diferenciación de las células neurales y estimular el brote de neuritas. La proteína neurotrófica NGF afecta principalmente a las neuronas colinérgicas en el sistema nervioso central y puede ser necesaria para su supervivencia [véase, F. Hefti y P.A. Lapchak, Pharmacology of Nerve Growth Factor in the Brain. Adv. Pharmacol., 24, 239 (1993)]. El NGF no está biodisponible sistémicamente, pero si se inyecta o infunde directamente en el cerebro evite la pérdida de células neuronales y restablece la función cognitiva en ratas o monos envejecidos o lesionados [véase W. Fischer y col., NGF Improves Spatial Memory in Aged Rodents as a Function of Age. J. Neurosci., 11, 1889 (1991)]. En último término, los efectos del NGF tienen como resultado la estimulación de la colina acetiltransferasa, la enzima para la biosíntesis de acetilcolina y la estimulación del crecimiento de neuritas. En consecuencia, las moléculas pequeñas que producen propiedades neurotróficas o "similares al factor de crecimiento nervioso" (similar a NGF) en cultivos de células de mamífero tienen el potencial de uso en el tratamiento de trastornos de demencia tales como la senilidad relacionada con la edad o la enfermedad de Alzheimer, y otras afecciones neurodegenerativas tales como neuropatías periféricas, enfermedad de Parkinson, daños por ictus, ataques isquémicos transitorios, lesiones craneales por traumatismo y otras lesiones nerviosas.

Dado que las células pancreáticas que producen insulina sintetizan, secretan y son estimuladas por el factor de crecimiento nervioso, otro posible uso de los compuestos de la presente invención está en el tratamiento de la diabetes. [Véase T. Rosenbaum y col., Pancreatic B Cells Synthesize and Secrete Nerve Growth Factor, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 7784 (1998)].

Hay varios informes de moléculas pequeñas que exhiben varios aspectos de actividad similar a NGF. La isaxonina [2-(isopropilamino)pirimidina] se desarrolló como sustancia farmacéutica neurotrófica pero la aplicación clínica se retiró, posiblemente debido a los efectos toxicológicos [véase, S. Lehmann y col., Neurite Outgrowth of Neurons of Rat Dorsal Root Ganglia Induced by New Neurotrophic Substances with Guanidine Group. Neurosci. Lett., 152,57 (1993)]. Se ha notificado que varios derivados de 2-(piperazino)pirimidina poseen actividad de tipo NGF y se están estudiando además para usar en el tratamiento de enfermedades degenerativas del SNC [véase, Awaya y col., Neurotrophic Pyrimidine Heterocyclic Compounds. BioI. Pharm. BulL, 16, 248 (1993)]. Se ha notificado que el AIT-082 (ácido 4[[3-(1,6-dihidro-6-oxo-9-purin-9-il)-1-oxopropil]amino]benzoico) potencia la acción del NGF en células PC-12 cultivadas y que restablece los déficit de memoria de trabajo inducidos por la edad en ratones [véase P.J. Middlemiss y col., AIT-082, A Unique Purine Derivative, Enhances Nerve Growth Factor Mediated Neurite Outgrowth from PC-12 cells. Neuroscience Let., 199, 131 (1995)]. Se ha notificado que el compuesto SR57746A tiene actividad de potenciación del factor de crecimiento nervioso y está en los ensayos clínicos [véase Foumler J, y col. Protective Effects of SR57746A in Central and Peripheral Models of Neurodegenerative Disorders in Rodents and Primates. Neuroscience, 55(3), 629 41, Aug 1993; patentes de EE.UU. 5.270.320 y 5.462.945]. El compuesto BW 394U, 2-amino-5-(4 clorofenil)tio-4-morfolinopirimidina se describe como un posible agente antisenilidad [véase, Samano y col., J. Heterocyclic Chem., 37, 183 (2000)]. Además, los documentos WO98/12190, WO99/19305, WO00/59893, WO00/61562, EP0372934, EP0459819 y la patente de EE.UU. 5.075.305 divulgan pirimidinas sustituidas que tienen actividad similar al NGF y su posible uso en el tratamiento de enfermedades degenerativas del SNC, como la enfermedad de Alzheimer, y neuropatías periféricas y otros trastornos del sistema nervioso central y periférico. El documento WO94/14780 divulga ciertos derivados de pirimidina estructuralmente similares como inhibidores del óxido nítrico sintasa neuronal.

El documento WO99/02497 A (Novartis AG) describe el uso de ciertas piridinas 2-sustituidas, incluidas las 2-aralquinil y 2-heteroarilalquinil piridinas, como útiles para modular la actividad de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR₅) y el uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades mediadas por mGluR₅.

Sumario de la invención

En la actualidad hemos descubierto una serie nueva de 5-alquinil pirimidinas sustituidas que demuestran actividad de tipo NGF y/o potenciación de la actividad de NGF en células PC12. Los compuestos estimularon tanto sobrecrecimiento de neuritas como actividad de colina acetiltransferasa en experimentos in vitro. Dichas actividades son predictoras de causar incremento de la actividad colina acetiltransferasa en estriado de rata y mejorar el rendimiento congnitivo en modelos animales de déficit de memoria de trabajo inducida por la edad mediante la potenciación de la actividad de NGF endógeno en el cerebro. [véase P.J. Middlemiss, A.J. Glasky, M.P. Rathbone, E. Werstuik, S. Hindley y J. Gysbers, AIT-082, A Unique Purine Derivative, Enhances Nerve Growth Factor Mediated Neurite Outgrowth from PC-12 cells. Neuroscience Let., 199, 131 (1995); A.J. Glasky, C.L. Melchior, B. Pirzadeh, N. Heydari y R.F. Ritzmannn, Effect of AIT-082, a Purine Analog, on Working Memory in Normal and Aged Mice. Pharmacol. Biochem. Behav., 47, 325 (1994); R. Morris, Developments of a Water-maze Procedure for Studying Spatial Learning in the Rat. J. Neurosci. Methods, 11, 47 (1984)].

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con la presente invención se proporcionan compuestos nuevos de fórmula I:

en la que

Z es O, NH o S, y m es 0 o 1;

R₁ es (alquilo C2-6)_a(cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C2-9, arilo C5-10 o heteroarilo C4-9)_b(alquilo C1-6)_c, en la que a, b y c son, de forma independiente, 0 ó 1, con la condición de que al menos uno de entre a, b y c sea 1 y si b es 0, entonces c también es 0, y en la que los heterogrupos incluyen un átomo de N, O o S y los átomos de C y N de R₁ pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:

OH;

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I:

en la que

Z es 0, NH o S, y m es 0 o 1;

OH;

halógeno:

tio;

oxo;

tioxo;

carboxi;

carboxamida;

alquilcarbonilo C1-7;

alquilcarboniloxi C1-7

alquiltiocarbonilo C1-7;

alquiloxi C1-8;

hidroxi alquiloxi C2-8;

Éster de dialquil C1-8 fosfato

alquiltio C1-8;

hidroxi alquiltio C2-8;

alquilsulfinilo C1-8;

alquilsulfonilo C1-8;

alquiloxi C1-5 alquiltio C1-5;

alquiltio C1-5 alquilo C1-5;

alquilsulfinilo C1-5 alquilo C1-5; y

alquilsulfonilo C1-5 alquilo C1-5;

R₂ se selecciona del grupo constituido por H y NH₂; y

NH-CO-R₃, en el que R₃ es H o alkilo C1-12;

X es arilo C6-1 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (y) seleccionados del grupo constituido por:

OH;

NO₂

NH₂

NH-CO-R₄ en el que R₄ es H, alquilo C1-12, arilo o (alquilo C1-6 arilo halógeno;

alquilo C1-8;

hidroxialquilo C1-6;

oxoalquilo C2-7;

alquenilo C2-7;

alquinilo C2-7;

alcoxi C1-6;

CF₃;

alquilo C1-6 CF₃;

OCF₃; y

CF₃ alcoxi 1-6;

y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o sus ésteres alifáticos, aromáticos, de p-clorobenzoílo, de alquilarilo o de aminoácidos de cadena lineal o ramificada farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 1, X es fenilo y R₁ es alquilo C2-6, cicloalquilo C3-C10, arilo C5-10 o aril C5-10 alquilo C2-6.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 1, X es fenilo y R₁ es etilo, ciclohexilo, fenilo o feniletilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

2-Amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-(4-acetilpiperazino)pirimidina,

4-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-5-feniletinilpirimidina,

4-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-5-feniletinilpirimidina,

5-(4-clorofeniletinil)-4-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]pirimidina,

2-amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]pirimidina,

4-[4-(2-hidroxietil)piperazino]-5-feniletinilpirimidina,

2-amino-4-(4-(2-hidroxietil)piperazino)-5-feniletinilpirimidina,

2-amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-(4-(2-hidroxietil)piperazino)pirimidina,

4-(4-hidroxipiperidino-5-feniletinilpirimidina,

5-(4-clorofeniletinil)-4-(4-hidroxipiperidino)pirimidina,

2-amino-4-(4-hidroxipiperidino)-5-feniletinilpirimidina,

2-amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-(4-hidroxipiperidino)pirimidina,

4-(2-hidroxhetilamino)-5-feniletinilpirimidina,

2-amino-4-(2-hidroxietilamino)-5-feniletinilpirimidina,

2-amino-4-(4-hidroxianilino)-5-feniletinilpirimidina,

2-amino-4-(4-trans-hidroxiciclohexilamino)-5-(4-n-pentilfeniletinil)pirimidina,

2-acetamido-4-(4-trans-acetoxiciclohexilamino)-5-(4-clorofeniletinil)pirimidina,

2-amino-5-(4-t-butilfeniletinil)-4-(4-trans-hidroxiciclohexilamino)pirimidina,

2-amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-(4-hidroxifeniletilamino)pirimidina,

2-amino-4-(4-hidroxianilino)-5-(4-metoxifeniletinil)pirimidina,

2-amino-5-(4-propilfeniletinil)-4-(4-trans-hidroxiciclohexilamino)pirimidina,

2-amino-4-(4-hidroxi-2-metilanilino)-5-(4-clorofeniletinil)pirimidina,

2-amino5-(4-clorofeniletinil)-4-(4-hidroxianilinopirimidina,

2-amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-(4-oxociclohexiloxi)pirimidina,

2-amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]pirimidina,

2-amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-(4-hidroxifenoxi)pirimidina,

2-amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-(4-hidroxifeniltio)pirimidina,

5-(4-clorofeniletinil)-2-formamido-4-(4-hidroxifeniltio)pirimidina,

4-(4-hidroxianilino)-5-feniletinilpirimidina,

5-(4-clorofeniletinil)-4-(4-hidroxianilino)pirimidina,

2-amino-4-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-5-(4-metilfeniletinil)pirimidina,

2-amino-4-(trans-hidroxiciclohexilamino)-5-(4-metilfeniletinil)pirimidina,

5-(4-clorofeniletinil)-2-formamido-4-(4-trans-hidroxiciclohexilamino)pirimidina,

2-amino-5-(3,4-diclorofeniletinil)-4-(4-trans-hidroxiciclohexilamino)pirimidina,

2-amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-(4-oxociclohexilamino)pirimidina,

2-amino-5-(2-clorofeniletinil)-4-(4-trans-hidroxiciclohexilamino)pirimidina,

2-amino-5-(4-bromofeniletinil)-4-(4-trans-hidroxiciclohexilamino)pirimidina,

2-amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-(4-trans-hidroxiciclohexilamino)pirimidina-O-dimetilfosfato éster

2-amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-(3,4-dimetoxianilino)pirimidina,

5-(4-acetamidofeniletinil)-2-amino-4-(4-trans-hidroxiciclohexilamino)pirimidina,

5. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

5-(4-clorofeniletinil)-4-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)pirimidina,

2-amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-(4-hidroxianilino)pirimidina,

2-amino-4-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-5-feniletinilpirimidina,

2-amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)pirimidina,

2-amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-(cis-4-hidroxiciclohexilamino)pirimidina,

2-amino-4-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-5-feniletinilpirimidina,

2-Amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-(2-hidroxietilamino)pirimidina,

2-amino-5-(4-etilfeniletinil)-4-(4-transhidroxiciclohexilamino)pirimidina,

6. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la fórmula IA:

en la que p es 0, 1 ó 2, y cada y (que puede ser igual o diferente), R₁ y R₂ son como se ha definido en la reivindicación 1, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptados del mismo, o ésteres farmacéuticamente aceptables de aminoácido, alquilarilo, p-clorobenzoílo, aromáticos, alifáticos de cadena lineal o ramificada de los mismos.

7. Un compuesto de la reivindicación 6 seleccionado de:

2-amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)pirimidina,

2-amino-5-(4-clorofeniletinil)-4-(cis-4-hidroxiciclohexilamino)pirimidina y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o sus ésteres alifáticos, aromáticos, de p-clorobenzoílo, de alquilarilo o de aminoácidos de cadena lineal o ramificada farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la fórmula IB:

9. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la fórmula IC:

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquier reivindicación precedente y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

11. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en terapia.

12. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en un procedimiento para tratar a un mamífero que tiene un trastorno neurodegenerativo o neurológico del sistema nervioso central o periférico, en el que el procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.

13. El compuesto para su uso en un procedimiento de tratar un mamífero que tiene un trastorno neurodegenerativo o neurológico del sistema nervioso central o periférico de la reivindicación 12, en el que dicho trastorno es la enfermedad de Alzheimer.

14. El compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento un mamífero que tiene un trastorno neurodegenerativo o neurológico del sistema nervioso central o periférico de la reivindicación 12, en el que dicho trastorno es una neuropatía periférica.

15. El compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento un mamífero que tiene un trastorno neurodegenerativo o neurológico del sistema nervioso central o periférico de la reivindicación 12, en el que dicho trastorno es demencia senil.

16. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para su uso en un procedimiento como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15.

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