Compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo:

4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo como modulador del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.

La presente invención se refiere al 4-[5-Metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de isopropilo, y sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo que son moduladores del metabolismo de la glucosa. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo y complicaciones de los mismos, tales como diabetes y obesidad.

La diabetes mellitus es una enfermedad seria que afecta a más 100 millones de personas en todo el mundo. En los Estados Unidos, existen más de 12 millones de diabéticos, con 600.000 nuevos casos diagnosticados cada año.

La diabetes mellitus es un término de diagnóstico para un grupo de trastornos caracterizados por una homeostasis anormal de glucosa que da lugar a un nivel de azúcar elevado en sangre. Existen muchos tipos de diabetes, pero los dos más comunes son el Tipo I (también referido como diabetes mellitus dependiente de insulina o IDDM) y Tipo II (también referido como diabetes mellitus no insulino dependiente o NIDDM).

La etiología de los diferentes tipos de diabetes no es la misma; sin embargo, las personas con diabetes presentan dos cosas en común: la sobreproducción de glucosa por el hígado y la poca o nula capacidad para sacar la glucosa de la sangre a las células donde se convierte en el combustible primario del organismo.

Las personas que no sufren diabetes dependen de la insulina, una hormona producida en el páncreas, para desplazar la glucosa desde la sangre a las células del organismo. Sin embargo, las personas que sufren diabetes o no producen insulina o no pueden utilizar de manera eficaz la insulina que producen; por tanto, no pueden desplazar la glucosa a sus células. La glucosa se acumula en la sangre creando una patología denominada hiperglicemia, y con el tiempo, puede provocar problemas de salud serios.

La diabetes es un síndrome con componentes metabólicos, vasculares y neuropáticos interrelacionados. El síndrome metabólico, caracterizado generalmente por la hiperglicemia, comprende alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas provocadas por la ausencia o la reducción notable de la secreción de insulina y/o la acción ineficaz de la insulina. El síndrome vascular consiste en anormalidades en los vasos sanguíneos que conducen a complicaciones cardiovasculares, retinales y renales. Las anormalidades en los sistemas nerviosos periférico y autonómico también son parte del síndrome diabético.

Aproximadamente del 5% al 10% de las personas que sufren diabetes tienen IDDM. Estos individuos no producen insulina y, por tanto, deben inyectarse insulina para mantener sus niveles normales de glucosa en sangre. IDDM se caracteriza por niveles bajos o indetectables de producción de insulina endógena provocado por la destrucción de las células ß del páncreas productoras de insulina, la característica que más fácilmente diferencia IDDM de NIDDM. IDDM, una vez denominado diabetes de aparición juvenil, afecta por igual a jóvenes y adultos mayores.

Aproximadamente de un 90 a un 95% de las personas con diabetes tienen el Tipo II (o NIDDM). Los sujetos con NIDDM producen insulina, pero las células de sus organismos son resistentes a la insulina: las células no responden correctamente a la hormona, de forma que la glucosa se acumula en su sangre. La NIDDM se caracteriza por una disparidad relativa entre la producción de insulina endógena y las necesidades de insulina, conduciendo a niveles elevados de glucosa en sangre. A diferencia con IDDM, existe siempre cierta producción de insulina endógena en NIDDM; muchos pacientes de NIDDM presentan niveles normales o incluso elevados de insulina en sangre, mientras que otros pacientes de NIDDM presentan una producción inadecuada de insulina (Rotwein, R. et al. N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)). La mayoría de las persona diagnosticas con NIDDM tienen una edad de 30 o superior, y la mitad de los nuevos casos tienen una edad de 55 y superior. En comparación con blancos y asiáticos, la NIDDM es más común entre americanos nativos, afro-americanos, latinos e hispanos. Además, la aparición puede ser insidiosa o incluso clínicamente no clara, haciendo difícil el diagnóstico.

La lesión patogénica primaria en NIDDM sigue siendo difícil de localizar. Muchos han sugerido que la resistencia primaria a la insulina de los tejidos periféricos es el suceso inicial. Los estudios epidemiológicos genéticos han apoyado esta visión. De manera similar, las anormalidades en la secreción de insulina se han argumentado como el defecto primario en NIDDM. Es probable que ambos fenómenos sean contribuidores importantes al proceso de la enfermedad. (Rimoin, D. L., et. al. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996)).

Muchas personas con NIDDM presentan estilos de vida sedentarios y son obesas: pesan aproximadamente un 20% más del peso recomendado por su estatura y constitución. Además, la obesidad se caracteriza por la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina, una característica compartida con NIDDM, la hipertensión y aterosclerosis.

La obesidad y la diabetes se encuentran entre los problemas de salud humana más comunes en las sociedades industrializadas. En los países industrializados, un tercio de la población presenta por lo menos un 20% de sobrepeso. En los Estados Unidos, el porcentaje de personas obesas se ha incrementado desde un 25% al final de los años 70 hasta un 33% al principio de los 90. La obesidad es uno de los factores de riesgo más importantes para NIDDM. Las definiciones de obesidad difieren, pero en general, un sujeto que pesa por lo menos un 20% más que el peso recomendado por su estatura y constitución se considera obesa. El riesgo de desarrollar NIDDM se triplica en sujetos con un 30% de sobrepeso y tres cuartos con NIDDM presentan sobrepeso.

La obesidad, que es el resultado de un desequilibrio entre la ingesta calórica y el gasto de energía, está altamente correlacionada con la resistencia a insulina y la diabetes en animales y humanos experimentales. Sin embargo, los mecanismos moleculares que están implicados en los síndromes de obesidad-diabetes no están claros. Durante el desarrollo temprano de la obesidad, la mayor secreción de insulina equilibra la resistencia a insulina y protege a los pacientes de la hiperglicemia (Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)). Sin embargo, después de varias décadas, la función de las células ß se deteriora y se desarrolla la diabetes no insulino dependiente en aproximadamente un 20% de la población obesa (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) y (Brancati, F. L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)). Dada su prevalencia elevada en las sociedades modernas, la obesidad se ha convertido así en el factor de riesgo principal para NIDDM (Hill, J. O., et al., Science 280, 1371-1374 (1998)). Sin embargo, los factores que predisponen una fracción de pacientes a la alteración de la secreción de insulina en respuesta a la acumulación de grasa aún son desconocidos.

Si alguien se clasifica como que tiene sobrepeso u obesa se determina generalmente en base a su índice de masa corporal (IMC) que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m²). De este modo, las unidades de IMC son kg/m² y es posible calcular el intervalo de IMC asociado con una mortalidad mínima en cada década de la vida. El sobrepeso se define como un IMC en el intervalo de 25-30 kg/m², y la obesidad como un IMC superior a 30 kg/m² (véase la Tabla siguiente). Existen problemas con esta definición en que no tiene en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo en relación a grasa (tejido adiposo). Para contar esto, la obesidad también se puede definir en base al contenido de grasa ene l organismo: más de un 25% y 30% en hombres y mujeres, respectivamente.

Clasificación del peso mediante el índice de masa corporal (IMC)

A medida que se incrementa el IMC, existe un mayor riesgo de muerte de una variedad de causas que es independiente de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes con obesidad son la enfermedad cardiovascular (particularmente la...

1. Compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo:

2. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

3. Método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

4. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

5. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo.

6. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento de la diabetes tipo I, la diabetes tipo II, la tolerancia inadecuada a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hiperglicemia, la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la dislipidemia, o el síndrome X.

7. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento de la diabetes tipo II.

8. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento de la dislipidemia.

9. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento de la obesidad.

10. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de:

disminuir la ingesta de alimentos de un individuo o

inducir la saciedad en un individuo; o

controlar o disminuir la ganancia de peso de un individuo.

11. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo.

12. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo I, la diabetes tipo II, la tolerancia inadecuada a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hiperglicemia, la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la dislipidemia, o el síndrome X.

13. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo II.

14. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la dislipidemia.

15. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.

16. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para:

disminuir la ingesta de alimentos de un individuo o

inducir la saciedad en un individuo; o

controlar o disminuir la ganancia de peso de un individuo.