1,3,4-OXADIAZOLES SUSTITUIDOS Y UN METODO PARA REDUCIR LOS NIVELES DE TNF-ALFA.

Un isómero (R) sustancialmente puro quiralmente o un isómero (S) sustancialmente puro quiralmente,

o una mezcla de isómeros (R) y (S) de un compuesto elegido entre el grupo consistente en (a) un compuesto de fórmula en la que: el átomo de carbono señalado con * constituye un centro de quiralidad; Y es C=O, CH2, SO2 o CH2C=O; X es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; uno de los grupos R 1 , R 2 , R 3 ó R 4 es NHCOR 10 y el resto de los grupos R 1 , R 2 , R 3 ó R 4 son hidrógeno; cada uno de los grupos R 5 y R 6 , independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; y R 10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo puede ser saturado o insaturado

1,3,4-oxadiazoles sustituidos y un método para reducir los niveles de TNFa.

La presente invención se refiere a compuestos de 1,3,4-oxadiazol sustituidos, al método para reducir los niveles de factor a de necrosis tumoral y de aumentar los niveles de cAMP, y de tratar enfermedades inflamatorias y autoimmunitarias y el cáncer en un mamífero por medio de la administración de los mismos, y a composiciones farmacéuticas de tales derivados.

El factor-a de necrosis tumoral (TNFa) es una citocina que es liberada principalmente por células de los sistemas inmunitarios en respuesta a determinados inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o a seres humanos, produce inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragias, coagulación, caquexia y respuestas en fase aguda similares a las que se observan durante infecciones agudas, enfermedades inflamatorias, y estados de shock. Una producción de TNFa excesiva o descontrolada ha sido implicada en varias condiciones patológicas. Estas incluyen endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico [Tracey, et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw, et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)], artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, caquexia [Dezube, et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)], y lupus. Concentraciones de TNFa por encima de 12.000 pg/mL han sido detectadas en aspirados pulmonares de pacientes de síndrome disneico del adulto (ARDS: Adult Respiratory Distress Syndrome) [Millar, et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)]. La infusión sistémica de TNFa recombinante produjo cambios que se observan típicamente en el ARDS [Ferrai-Baliviera, et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)].

El TNFa parece estar involucrado en varias enfermedades de la resorción ósea, entre las que se incluye la artritis. Cuando están activados, los leucocitos producirán resorción ósea. El TNFa contribuye aparentemente a este mecanismo. [Bertolini, et al., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson, et al., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)]. También se ha señalado que el TNFa estimula la resorción ósea e inhibe la formación de hueso in vitro e in vivo a través de la estimulación de la formación de osteoclastos y la activación combinada con la inhibición de las funciones de los osteoblastos. Otra convincente relación con la enfermedad es la asociación entre la producción de TNFa por los tejidos tumoral u hospedador y la malignidad asociada con la hipercalcemia [Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)]. En las reacciones del injerto contra el hospedador, el aumento de los niveles de TNFa en el suero ha sido asociado con la principal complicación después de trasplantes de médula ósea alogénicos agudos [Holler, et al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)].

La validación de la inhibición del TNF-a como terapia clínica ha sido demostrada por el uso terapéutico de anticuerpos contra el TNF-a y receptores de TNF-a solubles. Se ha demostrado que el bloqueo del TNFa con anticuerpos monoclonales anti-TNFa es beneficioso en la artritis reumatoide [Elliot, et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145]. Niveles elevados TNFa están asociados con la enfermedad de Crohn [von Dullemen, et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135] el tratamiento con receptor de TNFa soluble dio ventajas clínicas.

La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo letal asociado con elevados niveles de TNFa en sangre y la complicación más grave que se presenta en pacientes de malaria. Los niveles elevados de TNFa en el suero se correlacionan directamente con la gravedad de la enfermedad y el pronóstico en pacientes con ataques de malaria aguda [Grau, et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)].

El TNFa desempeña un papel en el área de las enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. La deposición de partículas de sílice de lugar a la silicosis, una enfermedad de insuficiencia respiratoria progresiva causada por una reacción fibrótica. Los anticuerpos contra TNFa bloquean completamente la fibrosis pulmonar inducida por la sílice en ratones [Pignet, et al., Nature, 344, 245-247 (1990)]. Se han demostrado niveles elevados de producción de TNFa (en el suero y en macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por sílice y amianto [Bissonnette, et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)]. También se ha encontrado que los macrófagos alveolares de pacientes con sarcoidosis pulmonar liberan espontáneamente cantidades masivas de TNFa en comparación con los macrófagos de donantes normales [Baughman, et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)].

Los niveles elevados de TNFa están implicados en la lesión de reperfusión, que es la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, y es una de las principales causas de los daños en los tejidos después de la pérdida de sangre [Vedder, et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)]. El TNFa también altera las propiedades de las células endoteliales y tiene varias actividades pro-coagulantes, tales como producir un aumento de la actividad del factor pro-coagulante del tejido, suprimir la ruta de la proteína C anticoagulante, y regular por defecto la expresión de la trombomodulina [Sherry, et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)]. El TNFa tiene actividades pro-inflamatorias que, junto con su producción temprana (durante la etapa inicial de un evento inflamatorio), hacen que sea un probable mediador de la lesión del tejido en varios trastornos importantes, entre los que se incluyen, pero sin limitarse a ellos, infarto de miocardio, ataque cerebral y choque circulatorio. La expresión inducida por TNFa de moléculas de adhesión, tales como moléculas de adhesión intercelular (ICAM: InterCellular Adhesion Molecules) o moléculas de adhesión de leucocitos endoteliales (ELAM: Endotelial Leukocyte Adhesion Molecules) en las células endoteliales, puede ser especialmente importante [Munro, et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)].

Se ha publicado que el TNFa es un potente activador de la replicación de retrovirus, incluyendo la activación del HIV-1. [Duh, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto, et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse, et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll, et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)]. Se han identificado al menos tres tipos o cepas de HIV (esto es, HIV-1, HIV-2 y HIV-3). Como consecuencia de la infección por HIV, la inmunidad mediada por las células T se ve comprometida y los individuos infectados manifiestan graves infecciones oportunistas y/o neoplasias no usuales. La entrada del HIV en el linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros virus tales como HIV-1 y HIV-2, infectan los linfocitos T después de la activación de la célula T. Esta expresión y/o replicación de la proteína del virus está mediada o mantenida por esta activación de las células T. Una vez que un linfocito T activado es infectado con el HIV, el linfocito T ha de seguir siendo mantenido en un estado activado para permitir la expresión del gen del HIV y/o la replicación del HIV. Las citocinas, concretamente el TNFa, están implicadas en la expresión de la proteína del HIV mediada por las células T y/o la replicación de virus, desempeñando un papel en el mantenimiento de la activación del linfocito T. Por tanto, la interferencia con la actividad de la citocina tal como la prevención o la inhibición de la producción de citocina, especialmente el TNFa, en un individuo infectado por el HIV, contribuye a limitar el mantenimiento de los linfocitos T causado por la infección con HIV.

Los monocitos, macrófagos y células relacionadas, tales como las células de Kupffer y las células gliales, han sido también implicadas en el mantenimiento de la infección por HIV. Estas células, al igual que las células T, son dianas para la replicación viral y el nivel de la replicación viral depende del estado de activación de las células. [Rosenberg, et al., The immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]. Se ha demostrado que las citocinas, tales como el TNFa, activan la replicación del HIV en monocitos y/o macrófagos [Poli, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)], por tanto la prevención o inhibición de la producción o la actividad de citocinas ayuda a limitar el progreso del HIV por las células T. Estudios adicionales...

1. Un isómero (R) sustancialmente puro quiralmente o un isómero (S) sustancialmente puro quiralmente, o una mezcla de isómeros (R) y (S) de un compuesto elegido entre el grupo consistente en

(a) un compuesto de fórmula

en la que:

el átomo de carbono señalado con * constituye un centro de quiralidad;

Y es C=O, CH₂, SO₂ o CH₂C=O;

X es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;

uno de los grupos R¹, R², R³ ó R⁴ es NHCOR¹⁰ y el resto de los grupos R¹, R², R³ ó R⁴ son hidrógeno;

cada uno de los grupos R⁵ y R⁶, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; y

R¹⁰ es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,

en donde el grupo alquilo puede ser saturado o insaturado.

2. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el que R¹⁰ es cicloalquilo.

3. Un compuesto según las reivindicaciones 1ª o 2ª, en el que R¹⁰ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

4. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una combinación de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual compuesto es un isómero (R) sustancialmente puro quiralmente, un isómero (S) sustancialmente puro quiralmente, o a una mezcla de los mismos, en combinación con un agente quimioterapéutico, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un mamífero.

5. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una combinación de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual compuesto es un isómero (R) sustancialmente puro quiralmente, un isómero (S) sustancialmente puro quiralmente, o a una mezcla de los mismos, en combinación con un agente anti-inflamatorio, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un mamífero.