PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE INHIBIDORES DE TUBULINA.
Procedimiento para la preparación de una sal de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y ácido dicarboxílico en forma de sal hidratada que tiene la fórmula estructural (I) en la que:
R1 es CF3 o C2F5; R2 es H o alquilo C1-C3; n es un número entero 2, 3 ó 4; X es Cl o Br; R3 y R4 son, cada uno independientemente, H o alquilo C1-C3; o R3 y R4 forman, cuando se enlazan opcionalmente con el átomo de nitrógeno al que están unidos cada uno de ellos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno y 0-1 átomos de oxígeno o 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente sustituido con R5; R5 es alquilo C1-C3; en el que la línea de puntos es un enlace opcional, en el que el procedimiento comprende: a. hacer reaccionar un éster de ácido malónico de fórmula en el que R6 y R7 son independientemente alquilo C1-C3, con 3-amino-1, 2, 4-triazol, en presencia de una base de trialquilamina, y calentar a aproximadamente 130-170°C, durante aproximadamente 1 a 6 h, enfriar hasta aproximadamente 130°C, diluir con tolueno, enfriar a aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C, y añadir por lo menos dos equivalentes de hidróxido de metal alcalino (MOH) acuoso y aislar la sal dimetálica de fórmula b. halogenar la sal dimetálica con un reactivo halogenante POX3, en el que X es Br o Cl, para obtener el producto halogenado de fórmula c. hacer reaccionar el producto halogenado con una amina en un disolvente aprótico a aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C, para obtener el producto de amina de fórmula d. hacer reaccionar un hidruro de metal alcalino con un aminoalcohol HO-(CH2)n-NR3R4 durante aproximadamente 30 minutos en tetrahidrofurano a aproximadamente 10 a 40°C, añadir el producto de amina y calentar hasta aproximadamente 55-60°C durante aproximadamente 12 a 20 h, para obtener el producto de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina e. hacer reaccionar el producto de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina en agua con un ácido dicarboxílico de fórmula enel que la línea de puntos es un enlace opcional, y añadir un disolvente seleccionado a partir de éter t-butilmetílico, acetato de etilo y tolueno, para obtener la sal de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y ácido dicarboxílico en forma de sólido f. cristalizar la sal de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y ácido dicarboxílico en agua, y recoger la sal de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y ácido dicarboxílico; g. formar la sal anhidra de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y ácido dicarboxílico secando la sal de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y ácido dicarboxílico; y h. tratar la sal anhidra de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y ácido dicarboxílico con agua hasta obtener una sal de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y ácido dicarboxílico de fórmula (I) en forma de sal hidratada
Tipo: Resumen de patente/invención.
Solicitante: WYETH.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: FIVE GIRALDA FARMS,MADISON, NEW JERSEY 07940.
Inventor/es: SCHMID, JEAN, BLUM, DAVID MICHAEL, AYRAL-KALOUSTIAN, SEMIRAMIS, WU,YANZHONG, AFRAGOLA,JAY,THOMAS.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 7 de Marzo de 2007.
Clasificación PCT:
- C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
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