Composición farmacéutica que comprende tanaproget micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, lactosa anhidra y estearato de magnesio

Tanaproget micronizado y composiciones que lo contienen.

Antecedentes de la invención

Los receptores intracelulares (IR) forman una clase de reguladores genéticos relacionados estructuralmente, conocidos como "factores de transcripción dependientes de ligando". La familia de receptores esteroides es un subconjunto de la familia IR, que incluye el receptor de progesterona (PR), el receptor de estrógeno (ER), el receptor de andrógeno (AR), el receptor de glucorticoides (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR).

La hormona natural, o ligando, para el PR es la esteroide progesterona, pero se han realizado compuestos sintéticos, tales como acetato de metroxiprogesterona o levonorgestrel, que sirven también como ligandos. Una vez que hay presente un ligando en el fluido que rodea una célula, el mismo pasa a través de la membrana de la célula por medio de difusión pasiva, y se une al IR para crear un complejo receptor/ligando. Este complejo se une a promotores genéticos específicos presentes en el ADN de la célula. Una vez unido al ADN, el complejo modula la producción de ARNm y la proteína codificada por ese gen.

Un compuesto que se une a un IR e imita la acción de la hormona natural es denominado un agonista, mientras que un compuesto que inhibe el efecto de la hormona es un antagonista.

Se conoce que los agonistas del PR (naturales y sintéticos) juegan un papel importante en la salud de las mujeres. Los agonistas del PR son usados en composiciones de control de natalidad, típicamente en presencia de un agonista del ER, y, como alternativa, estos pueden ser usados en conjunción con un antagonista del PR. Los agonistas del ER se usan para tratar los síntomas de la menopausia, pero se han asociado con un efecto proliferativo en el útero, que puede conducir a un riesgo incrementado de cánceres de útero. La co-administración de un agonista del PR elimina ese riesgo.

El tanaproget, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo, es un modulador del receptor de progesterona y es efectivo en la contracepción, terapia de remplazo hormonal, y tratamiento de carcinomas y adenocarcinomas, sangrado disfuncional, leiomiomata uterino, endometriosis y síndrome de ovario poliquístico.

El documento WO2004000801 describe el efecto antiandrogénico de tanaproget y su uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con hormonas.

Lo que se necesita en la técnica son composiciones que contengan tanaproget para la administración a un sujeto mamífero.

Resumen de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona tanaproget micronizado y composiciones que lo contienen.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición que contiene tanaproget micronizado, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, lactosa anhidra y estearato de magnesio.

En todavía otro aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición que contiene tanaproget micronizado, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, lauril sulfato de sodio, povidona y estearato de magnesio.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de composiciones que contienen tanaproget micronizado.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona kits que tienen composiciones que contienen tanaproget micronizado.

Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen adicionalmente en la descripción detallada siguiente de las realizaciones preferentes de la misma.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas efectivas que contienen tanaproget micronizado. El tanaproget micronizado puede ser formulado fácilmente en una unidad de dosificación oral, y es particularmente adecuado para una unidad compresible directamente. Los presentes inventores han descubierto que los comprimidos o comprimidos oblongos (caplets) preparados mediante compresión directa de, o las cápsulas que contienen, las composiciones de tanaproget micronizado de la invención exhibieron una liberación rápida y completa de fármaco, en comparación con el tanaproget no micronizado. De esta manera, las composiciones de la invención proporcionan una liberación rápida de fármaco.

Brevemente, el tanaproget es micronizado bajo nitrógeno y mediante técnicas de micronización convencionales, por ejemplo con un molino de chorro o Trost, aplicado a tanaproget no micronizado. Un procedimiento de preparación de tanaproget no micronizado se describe en la patente US No. 6.436.929, y en general, en la publicación de solicitud de patente US No. 2005/0272702, publicada el 8 de Diciembre, 2005. Sin embargo, la invención no está limitada al procedimiento mediante el cual es producido el tanaproget no micronizado.

En otra realización, el tanaproget no micronizado es purificado mediante recristalización. En una realización, el tanaproget es recristalizado partiendo de acetona y agua. En una realización adicional, el tanaproget es disuelto en acetona, la solución de acetona es calentada, se añade agua a la solución de acetona calentada y la solución acetona/agua es enfriada para proporcionar tanaproget purificado. Esta purificación incluye, específicamente, disolver tanaproget crudo en acetona y calentar la solución a entre aproximadamente 45 y aproximadamente 51ºC. Después de hacer circular la solución calentada a través de un filtro de carbono durante al menos aproximadamente 4 horas, la solución filtrada fue concentrada usando procedimientos conocidos por las personas con conocimientos en la técnica. Después de añadir agua a la solución concentrada, en una realización, a una tasa que no enfría la solución de acetona en reflujo, la solución acetona/agua fue enfriada a entre aproximadamente -6 y aproximadamente 0ºC. En una realización, la solución acetona/agua fue enfriada a una tasa inferior a aproximadamente 0,5ºC/minuto. Después de mantener el lote a la temperatura reducida durante al menos aproximadamente 3 horas, el tanaproget purificado, precipitado, es recogido usando filtración. El sólido recogido es lavado con una mezcla agua/acetona, en una realización, es lavado dos veces con una mezcla 1:1 de agua/acetona. A continuación, el tanaproget purificado lavado es secado a una temperatura inferior a 35ºC durante aproximadamente 4 horas. Se realizó un secado adicional a una temperatura inferior a aproximadamente 50ºC para retirar la acetona/agua residual, tal como se mide mediante procedimientos espectroscópicos.

En una realización, el tanaproget micronizado, preparado según la presente invención, tiene un tamaño de partícula menor de aproximadamente 20 µm, menor de aproximadamente 15 µm o menor de aproximadamente 10 µm. En una realización adicional, el 90% de las partículas son iguales o menores de aproximadamente 20 µm y el 50% son iguales o menores de aproximadamente 15 µm, tal como se determina mediante el procedimiento Malvern, el cual es fácilmente comprensible para una persona con conocimientos en la técnica.

El tanaproget micronizado incluye las formas tautoméricas de tanaproget y las sales derivadas de los ácidos, bases, metales alcalinos y metales alcalinotérreos farmacéutica y fisiológicamente aceptables. La presente invención incluye también derivados de tanaproget, incluyendo, pero no limitándose a, ésteres, carbamatos, sulfatos, éteres, oximas, carbonatos y similares.

Los ácidos fisiológicamente aceptables incluyen los derivados de ácidos inorgánicos y orgánicos. Un número de ácidos inorgánicos son conocidos en la técnica, e incluyen los ácidos hidroclórico, hidrobrómico, hidroyódico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, entre otros. De manera similar, una variedad de ácidos orgánicos son conocidos en la técnica e incluyen, sin limitación, los ácidos láctico, fórmico, acético, fumárico, cítrico, propiónico, oxálico, succínico, glicólico, glucurónico, maléico, furóico, glutámico, benzóico, antranílico, salicílico, tartárico, malónico, málico, fenilacético, mandélico, embónico, metanosulfónico, etanosulfónico, pantenóico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico y galacturónico, entre otros.

Las bases fisiológicamente aceptables incluyen las derivadas de bases inorgánicas y orgánicas. Un número de bases inorgánicas son conocidas en la técnica e incluyen compuestos fosfato o sulfato de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, entre otros. Un número...

1. Composición farmacéutica que comprende tanaproget micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, lactosa anhidra y estearato de magnesio.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho tanaproget comprende de aproximadamente el 0,08% a aproximadamente el 0,4% p/p de dicha composición.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho tanaproget comprende aproximadamente el 0,35% p/p de dicha composición.

4. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho tanaproget comprende aproximadamente el 0,0875% p/p de dicha composición.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que dicha celulosa microcristalina comprende aproximadamente el 56% p/p de dicha composición.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que dicha lactosa anhidra comprende aproximadamente el 37% p/p de dicha composición.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que dicha croscarmelosa de sodio comprende aproximadamente el 6% p/p de dicha composición.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que dicho estearato de magnesio comprende aproximadamente el 0,25% p/p de dicha composición.

9. Composición farmacéutica que comprende tanaproget micronizado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, lauril sulfato de sodio, povidona y estearato de mag- nesio.

10. Composición según la reivindicación 9, en la que dicha celulosa microcristalina comprende aproximadamente el 90% p/p de dicha composición.

11. Composición según las reivindicaciones 9 ó 10, en la que dicho croscarmelosa de sodio comprende aproximadamente el 6% p/p de dicha composición.

12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en la que dicho lauril sulfato de sodio comprende aproximadamente el 2% p/p de dicha composición.

13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en la que dicha povidona comprende aproximadamente el 1,5% p/p de dicha composición.

14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en la que dicho estearato de magnesio comprende aproximadamente el 0,25% p/p de dicha composición.

15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9-14, en la que dicho tanaproget comprende aproximadamente el 0,10% p/p de dicha composición.

16. Composición farmacéutica para administración oral, que comprende aproximadamente el 0,0875% p/p de tanaproget micronizado, aproximadamente el 56,31% p/p de celulosa microcristalina, aproximadamente el 6% p/p de croscarmelosa de sodio, aproximadamente el 37,35% p/p de lactosa anhidra y aproximadamente el 0,25% p/p de estearato de magnesio.

17. Composición farmacéutica para administración oral que comprende aproximadamente el 0,35% p/p de tanaproget micronizado, aproximadamente el 56,23% p/p de celulosa microcristalina, aproximadamente el 6% p/p de croscarmelosa de sodio, aproximadamente el 37,17% p/p de lactosa anhidra y aproximadamente el 0,25% p/p de estearato de magnesio.

18. Composición farmacéutica para administración oral que comprende aproximadamente el 0,10% p/p de tanaproget micronizado, aproximadamente el 90,15% p/p de celulosa microcristalina, aproximadamente el 6% p/p de croscarmelosa de sodio, aproximadamente el 2% p/p de lauril sulfato de sodio, aproximadamente el 1,5% p/p de povidona y aproximadamente el 0,25% p/p de estearato de magnesio.

19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, que se degrada menos de aproximadamente el 4% sobre un periodo superior a 1 mes, a temperaturas iguales o superiores a aproximadamente 25ºC y una humedad relativa igual o superior a aproximadamente el 60%.

20. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en la que las partículas de dicho tanaproget micronizado son menores de aproximadamente 10 µm.

21. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en la que las partículas de dicha composición son menores de aproximadamente 125 µm.

22. Procedimiento de preparación de una composición que comprende tanaproget micronizado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de:

23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que dicha croscarmelosa de sodio es intragranular.

24. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que dicha croscarmelosa de sodio es extragranular.

25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 22-24, en el que dicho estearato de magnesio es intragranular.

26. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 22-25, en el que dicha composición es compactada y comprimida en un comprimido adecuado para la administración oral.

27. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que dicho comprimido es encapsulado en una cápsula.

28. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 22-25, que comprende además compactar dicha composición, moler la composición o una combinación de las mismas.

29. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 22-28, en el que de aproximadamente el 86% a aproximadamente el 99% de dicho tanaproget es liberado desde dicha composición, después de aproximadamente 90 minutos.

30. Procedimiento de preparación de una composición de tanaproget micronizado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:

31. Procedimiento según la reivindicación 30, que comprende además añadir dicha composición a una cápsula.

32. Procedimiento según la reivindicación 31, en el que dicha cápsula es una cápsula de gelatina de cubierta dura.

33. Cápsula que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-21.

34. Kit farmacéutico que comprende una unidad de dosificación diaria de dicha cápsula según la reivindicación 33.