Una composición farmacéutica que comprende una intragranulación que comprende tanaproget micronizado o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

celulosa microcristalina, carmelosa de sodio reticulada, lactosa anhidra, estearato de magnesio, calcio edetato disódico micronizado hidratado, y tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado

Composiciones de tanaproget micronizado y procedimientos de preparación de las mismas.

Antecedentes de la invención

Los receptores intracelulares (RI) forman una clase de reguladores génicos estructuralmente relacionados conocidos como "factores de transcripción dependientes de ligandos". La familia de receptores de esteroides es un subconjunto de de la familia de RI, que incluye el receptor de progesterona (RP), el receptor de estrógenos (RE), el receptor de andrógeno (RA), el receptor de glucocorticoides (RG), y el receptor de mineralocorticoides (RM).

La hormona natural, o ligando, para el RP es el esteroide progesterona, aunque se han elaborado compuestos sintéticos, tales como acetato de medroxiprogesterona o levonorgestrel, que también sirven como ligandos. Una vez que un ligando está presente en el fluido que rodea a una célula, pasa a través de la membrana celular por la vía de difusión pasiva, y se une al RI para crear un complejo receptor/ligando. Este complejo se une a promotores génicos específicos presentes en el ADN de la célula. Una vez unido al ADN, el complejo modula la producción de ARNm y proteína codificada por ese gen.

Un compuesto que se une a un RI e imita la acción de la hormona natural se denomina agonista, mientras que un compuesto que inhibe el efecto de la hormona es un antagonista.

Se sabe que los agonistas de RP (naturales o sintéticos) desempeñan una función importante en la salud de las mujeres. Se usan agonistas de RP en composiciones de control de natalidad, típicamente en presencia de agonista de RE, como alternativa se pueden usar en combinación con un antagonista de RP. Se usan agonistas de RE para tratar los síntomas de menopausia, aunque se han asociado con un efecto proliferativo sobre el útero que puede conducir a mayor riesgo de cánceres uterinos. Co-administración de un agonista de RP reduce/anula ese riesgo.

Tanaproget, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo, es un modulador de receptor de progesterona y es eficaz como anticonceptivo, en terapia de sustitución hormonal, y en tratamiento de carcinomas y adenocarcinomas, hemorragia disfuncional, leiomioma uterino, endometriosis, y síndrome ovárico poliquístico.

El documento WO2004000801 describe el efecto antiandrogénico de tanaproget y su uso en el tratamiento de dolencias relacionadas con hormonas.

En la técnica se necesitan composiciones que contengan tanaproget para administración a un sujeto mamífero.

Resumen de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones que contienen tanaproget micronizado o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, celulosa microcristalina, carmelosa de sodio reticulada, lactosa anhidra, estearato de magnesio, sal de disodio de calcio de EDTA hidratada micronizada, y tiosulfato de sodio pentahidratado micronizado.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona procedimientos para preparar composiciones que contienen tanaproget micronizado.

Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen adicionalmente en la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la misma.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas eficaces que contienen tanaproget micronizado. El tanaproget micronizado se puede formular fácilmente en una unidad de dosificación oral y es particularmente muy adecuado para una unidad que se puede comprimir directamente. Los inventores han encontrado que los comprimidos o comprimidos ovalados preparados mediante compresión directa o las cápsulas que contienen las composiciones de tanaproget micronizado de la invención exhiben liberación rápida y completa del fármaco, en comparación con las de tanaproget no micronizado. Así, las composiciones de la invención proporcionan rápida liberación del fármaco.

En resumen, se microniza tanaproget en nitrógeno y con técnicas de micronización convencionales, por ejemplo con un molino Trost o de chorro, aplicadas a tanaproget no micronizado. Un procedimiento de preparación de tanaproget no micronizado se describe en la patente de EE.UU. Nº 6.436.929, y en general en la solicitud de patente de EE.UU. publicación Nº 2005/0272702, publicada el 8 de diciembre de 2005. Sin embargo, la invención no se limita al procedimiento por el que se produce el tanaproget no micronizado.

En otra realización, se purifica tanaproget no micronizado mediante recristalización. En una realización, se recristaliza tanaproget no micronizado desde acetona y agua. En una realización adicional, el tanaproget se disuelve en acetona, se calienta la disolución de acetona, se añade agua a la disolución de acetona caliente, y se enfría la disolución acetona/agua para proporcionar tanaproget purificado. Esta purificación incluye específicamente disolver tanaproget bruto en acetona y calentar la disolución a aproximadamente 45 hasta aproximadamente 51ºC. Después de circular la disolución caliente a través de un filtro de carbón durante al menos 4 horas aproximadamente, se concentró la disolución filtrada usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Después de añadir agua a la disolución concentrada, en una realización a una velocidad que no enfría la disolución de acetona del reflujo, se enfrió la disolución de acetona/agua a aproximadamente -6 hasta aproximadamente 0ºC. En una realización, la disolución de acetona/agua se enfrió a una velocidad de menos de aproximadamente 0,5ºC/minuto. Después de mantener el lote a la temperatura reducida durante al menos 3 horas aproximadamente, se recogió el tanaproget precipitado purificado usando filtración. El sólido recogido se lava con una mezcla de agua/acetona, en una realización se lava dos veces con una mezcla de agua/acetona 1:1. El tanaproget lavado purificado se seca a continuación a menos de 35ºC durante aproximadamente 4 horas. Se realizó un secado adicional a menos de aproximadamente 50ºC para eliminar acetona/agua residual que se mide por procedimientos espectroscópicos.

En una realización, el tanaproget micronizado preparado según la presente invención tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 20 µm, inferior a aproximadamente 15 µm, o inferior a aproximadamente 10 µm. En una realización adicional, 90% de las partículas son inferiores o iguales a 20 µm y 50% son inferiores o iguales a 15 µm según se determina por el procedimiento de Malvem, que se entiende fácilmente por un experto en la técnica.

El tanaproget micronizado abarca formas tautómeras de tanaproget y sales derivadas de ácidos, bases, metales alcalinos y metales alcalinotérreos farmacéutica o fisiológicamente aceptables. La presente invención también incluye derivados de tanaproget, que incluyen pero sin limitación, ésteres, carbamatos, sulfatos, éteres, oximas, carbonatos, y similares.

Ácidos fisiológicamente aceptables incluyen aquellos que se derivan de ácidos inorgánicos y orgánicos. En la técnica se conoce una serie de ácidos inorgánicos que incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, entre otros. De modo similar, en la técnica se conoce una diversidad de ácidos orgánicos que incluyen, sin limitación, ácidos láctico, fórmico, acético, fumárico, cítrico, propiónico, oxálico, succínico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, tartárico, malónico, málico, fenilacético, mandélico, embónico, metanosulfónico, etanosulfónico, pantenoico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico y galacturónico, entre otros.

Bases fisiológicamente aceptables incluyen aquellas que se derivan de bases inorgánicas y orgánicas. En la técnica se conoce una serie de bases inorgánicas que incluyen compuestos de sulfato o fosfato de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, y cinc, entre otros. En la técnica se conoce una serie de bases orgánicas que incluyen, sin limitación, N,N-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina y procaína, entre otras.

Sales alcalinas y sales de metales alcalinotérreos fisiológicamente aceptables pueden incluir, sin limitación, sales de sodio, potasio, calcio y magnesio en forma de ésteres, y carbamatos.

Estas sales, así como el tanaproget no micronizado y micronizado pueden estar en forma de ésteres, carbamatos y otras formas de "pro-fármacos" convencionales que,...

1. Una composición farmacéutica que comprende una intragranulación que comprende tanaproget micronizado o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, celulosa microcristalina, carmelosa de sodio reticulada, lactosa anhidra, estearato de magnesio, calcio edetato disódico micronizado hidratado, y tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado.

2. La composición según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente carmelosa de sodio reticulada extragranular y estearato de magnesio extragranular.

3. La composición según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en la que las partículas de dicho tanaproget micronizado son inferiores a aproximadamente 10 µm.

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que las partículas de dicho tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado son inferiores a aproximadamente 31 µm.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que las partículas de dicha sal de disodio calcio de EDTA anhidra micronizada son inferiores a aproximadamente 35 µm.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que se degrada menos de aproximadamente 3% durante un período mayor de 1 mes a temperaturas de aproximadamente 25ºC o mayores y una humedad relativa de aprox. 60% o mayor.

7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que dicho tanaproget está presente en una cantidad desde aproximadamente 0,15% hasta aproximadamente 0,50% peso/peso de dicha composición.

8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que dicho tanaproget está presente en una cantidad de aproximadamente 0,15% peso/peso de dicha composición.

9. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que dicho tanaproget está presente en una cantidad de aproximadamente 0,23% peso/peso de dicha composición.

10. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que dicho tanaproget está presente en una cantidad de aproximadamente 0,31% peso/peso de dicha composición.

11. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que dicho tanaproget está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5% peso/peso de dicha composición.

12. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que dicha celulosa microcristalina intragranular está presente en una cantidad de aproximadamente 40% peso/peso de dicha composición.

13. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que dicha carmelosa de sodio reticular intragranular está presente en una cantidad de aproximadamente 2% peso/peso de dicha composición.

14. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que dicho estearato de magnesio intragranular está presente en una cantidad de aproximadamente 0,19% peso/peso de dicha composición.

15. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que dicha lactosa anhidra intragranular está presente en una cantidad desde aproximadamente 54% hasta aproximadamente 55% peso/peso de dicha composi- ción.

16. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la que dicha sal de disodio calcio de EDTA hidratada micronizada intragranular está presente en una cantidad de aproximadamente 0,10% peso/peso de dicha composición.

17. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en la que dicho tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado intragranular está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5% peso/peso de dicha composición.

18. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 2-17, en la que dicha carmelosa de sodio reticular extragranular está presente en una cantidad de aproximadamente 2% peso/peso de dicha composición.

19. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 2-18, en la que dicho estearato de magnesio extragranular está presente en una cantidad de aproximadamente 0,19% de dicha composición.

20. La composición según la reivindicación 1, en la que las partículas de dicha composición son inferiores a aproximadamente 100 µm.

21. Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0,15% peso/peso de tanaproget micronizado o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, aproximadamente 40% peso/peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 4% peso/peso de carmelosa de sodio reticulada, aproximadamente 54,87% peso/peso de lactosa anhidra, aproximadamente 0,38% peso/peso de estearato de magnesio, aproximadamente 0,1% peso/peso de calcio edetato disódico micronizado hidratado, y aproximadamente 0,5% peso/peso de tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado.

22. Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0,23% peso/peso de tanaproget micronizado o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, aproximadamente 40% peso/peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 4% peso/peso de carmelosa de sodio reticulada, aproximadamente 54,79% peso/peso de lactosa anhidra, aproximadamente 0,38% peso/peso de estearato de magnesio, aproximadamente 0,1% peso/peso de calcio edetato disódico micronizado hidratado, y aproximadamente 0,5% peso/peso de tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado.

23. Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0,31% peso/peso de tanaproget micronizado o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, aproximadamente 40% peso/peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 4% peso/peso de carmelosa de sodio reticulada, aproximadamente 54,71% peso/peso de lactosa anhidra, aproximadamente 0,38% peso/peso de estearato de magnesio, aproximadamente 0,1% peso/peso de calcio edetato disódico micronizado hidratado, y aproximadamente 0,5% peso/peso de tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado.

24. Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0,46% peso/peso de tanaproget micronizado o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, aproximadamente 40% peso/peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 4% peso/peso de carmelosa de sodio reticulada, aproximadamente 54,56% peso/peso de lactosa anhidra, aproximadamente 0,38% peso/peso de estearato de magnesio, aproximadamente 0,1% peso/peso de calcio edetato disódico micronizado hidratado, y aproximadamente 0,5% peso/peso de tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado.

25. Un comprimido que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.

26. Un envase farmacéutico que comprende una unidad de dosificación diaria que comprende un comprimido de la reivindicación 25.

27. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende tanaproget micronizado o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que comprende mezclar tanaproget micronizado, celulosa microcristalina, carmelosa de sodio reticulada, tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado, lactosa anhidra, sal de disodio calcio de EDTA anhidra micronizada, y estearato de magnesio.

28. El procedimiento según la reivindicación 27, que comprende adicionalmente compactar y triturar la composición.

29. El procedimiento según la reivindicación 27 ó la reivindicación 28, en el que dicha composición se prensa en forma de comprimido.

30. El procedimiento según la reivindicación 29, en el que aproximadamente el 90% de dicho tanaproget se libera de dicho comprimido.

31. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27-30, en el que dicho comprimido es un comprimido de 100 mg, 150 mg, 200 mg, ó 300 mg.

32. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27-31, que comprende adicionalmente el revestimiento de dicho comprimido.

33. El procedimiento según la reivindicación 32, en el que dicho revestimiento comprende el revestimiento con Opadry® II Blue y agua.

34. El procedimiento según la reivindicación 32 o la reivindicación 33, que comprende adicionalmente el secado de dicho revestimiento.

35. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27-34, que comprende adicionalmente añadir dicha composición a una cápsula.

36. El procedimiento según la reivindicación 35, en el que aproximadamente el 90% de dicho tanaproget se libera de la cápsula.