PREPARADO FARMACÉUTICO QUE COMPRENDE UN INGREDIENTE ACTIVO DISPERSADO SOBRE UNA MATRIZ.

Preparado farmacéutico que comprende un ingrediente activo dispersado sobre una matriz Campo técnico La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica y describe un nuevo preparado ventajoso para un ingrediente activo, seleccionado del grupo de roflumilast, el N-óxido de roflumilast, una sal farmacológicamente adecuada de roflumilast y de su nuevo N-óxido. El nuevo preparado es adecuado para la producción de un gran número de formas de dosificación farmacéuticas. Técnica de antecedentes Con el fin de conseguir propiedades particulares de una forma de dosificación tales como, por ejemplo, el enmascaramiento del sabor en el caso de ingredientes activos con un sabor desagradable, resistencia al jugo gástrico en el caso de ingredientes activos lábiles frente a los ácidos o la liberación controlada de un ingrediente activo, se proporcionan normalmente gránulos de ingrediente activo con un revestimiento funcional apropiado. Si los gránulos revestidos de este tipo se procesan luego ulteriormente para dar formas de dosificación, por ejemplo se conforman para formar comprimidos mediante compresión con excipientes, existe el riesgo de que el revestimiento sea dañado y, así, se pierda de nuevo, al menos en parte, la funcionalidad. El documento WO 98/35683 describe composiciones secadas por pulverización de roflumilast con un tensioactivo pulmonar. Descripción de la invención E01999359 03-11-2011 Es un objeto de la presente invención proporcionar un preparado para ingredientes activos según la reivindicación 1 que sea capaz de conservar una funcionalidad deseada y que pueda ser adicionalmente procesado para formar un gran número de formas de proceso farmacéuticas con un deterioro despreciable de una funcionalidad dada. El ingrediente activo de acuerdo con la invención se selecciona del grupo de un inhibidor de la fosfodiesteterasa (PDE) 4, N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (INN: roflumilast), su N-óxido o una sal farmacológicamente adecuada de roflumilast o de su N-óxido. La preparación de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxibenzamida, sus sales farmacológicamente adecuadas y su N-óxido y el uso de estos compuestos en calidad de inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) 4 se describe en la solicitud internacional WO 95/01338. Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que este objeto se consigue mediante un preparado en el que un ingrediente activo está en esencia uniformemente dispersado en una matriz de excipientes constituida por uno o más excipientes seleccionados del grupo de alcohol graso, triglicérido, glicérido parcial y éster de ácidos grasos. Por lo tanto, la invención se refiere a un preparado en el que un ingrediente activo está en esencia uniformemente dispersado en una matriz de excipientes constituida por uno o más excipientes seleccionados del grupo de alcohol graso, triglicérido, glicérido parcial y éster de ácidos grasos. Se ha encontrado, además, que se pueden obtener preparados particularmente ventajosos al añadir parafina sólida a la matriz de excipientes. Por lo tanto, la invención se refiere, además, a un preparado en el que un ingrediente activo está en esencia uniformemente dispersado en una matriz de excipientes constituida por al menos una parafina sólida junto con uno o más excipientes seleccionados del grupo de alcohol graso, triglicérido, glicérido parcial y éster de ácidos grasos. La invención se refiere, además, a preparados en los que un ingrediente activo está en esencia uniformemente dispersado i) en una matriz de excipientes constituida por una mezcla que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, ii) en una matriz de excipientes constituida por una mezcla que comprende al menos un triglicérido y al menos una parafina sólida, iii) en una matriz de excipientes constituida por una mezcla que comprende al menos un glicérido parcial y al menos una parafina sólida o iv) en una matriz de excipientes 2   constituida por una mezcla que comprende al menos un éster de ácido graso y al menos una parafina sólida. Materias objeto adicionales resultan evidentes a partir de las reivindicaciones. E01999359 03-11-2011 Los preparados para el fin de la invención comprenden, preferiblemente, numerosas unidades individuales en las que al menos una partícula de ingrediente activo, preferiblemente un gran número de partículas de ingrediente activo está presente en una matriz de excipientes constituida por los excipientes de la invención (a los que también se alude como unidades ingrediente activo en lo que sigue). El ingrediente activo está de preferencia en esencia uniformemente dispersado, en particular homogéneamente dispersado o disuelto en la matriz de excipientes. Un preparado comprende preferiblemente microesferas. Los preparados de la invención se distinguen, en particular, por una elevada estabilidad, una liberación de ingrediente activo que puede ser controlada por el tamaño de las partículas y la composición de la matriz, buenas características de flujo, buena compresibilidad y por un suministro uniforme de ingrediente activo. En el caso de ingredientes activos que tienen un sabor desagradable o, por ejemplo, que muestran un efecto anestésico local en la boca después de la administración, se ha observado que se puede enmascarar un sabor desagradable del ingrediente activo, y se pueden evitar efectos anestésicos en la boca mediante preparados de la invención. Es particularmente digno de mención el que los preparados de la invención se puedan procesar ulteriormente para formar un gran número de formas de dosificación farmacéuticas sin perder con ello una funcionalidad dada (tal como un enmascaramiento del sabor, ralentización de la liberación). Así, por ejemplo, tras la compresión de las unidades de ingrediente activo de la invención, no se observa pérdida alguna de la funcionalidad o sólo una pérdida despreciable, incluso si se produce la deformación de las unidades de ingrediente activo. En contraposición con esto, con gránulos convencionales que normalmente tienen un revestimiento funcional (tal como enmascaramiento del sabor, ralentización de la liberación), se observa un cierto grado de deterioro del revestimiento y, así, de la funcionalidad tras el procesamiento ulterior para dar formas de dosificación, por ejemplo tras la compresión para formar comprimidos. Esto puede conducir también, en algunos casos, a que el ingrediente activo sea liberado de una manera indeseada. El tamaño de las partículas de las unidades individuales es ventajosamente menor que o igual a 2 mm, preferiblemente 50-800 m, de manera particularmente preferida 50-700 m y, de manera muy particularmente preferida, 50-600 m. Se da preferencia a microesferas de un tamaño de partícula de 50-500 m, de manera particularmente preferida de 50-400 m. Se da preferencia particular a microesferas monomodales con un tamaño de partícula de 50-400 m, particularmente de 50-200 m. El ingrediente activo también puede estar presente en los preparados de la invención en forma de una sal del ingrediente activo. Se puede hacer mención particular a las sales farmacológicamente adecuadas de los ácidos inorgánicos y orgánicos normalmente utilizadas en la tecnología farmacéutica. Adecuadas como tales, por otra parte, se encuentran sales por adición de ácidos solubles en agua e insolubles en agua tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos para preparar las sales en la relación equimolar de cantidades o una relación que difiere de ella dependiendo de si el ácido es monobásico o polibásico y dependiendo de qué sal se requiera. Por otra parte, también son adecuadas sales con bases. Ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar son sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio) o de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empleándose las bases para preparar las sales también en la relación equimolar de cantidades o en una relación que difiere de ella. El experto es conocedor de que los ingredientes activos y sus sales pueden contener, si se aíslan, por ejemplo en forma cristalina, diversas cantidades de disolventes. Los ingredientes activos estarán por lo tanto también presentes en los preparados de la invención en forma de solvatos y, en particular, hidratos y, en forma de solvatos y, en particular,... [Seguir leyendo]

E01999359 03-11-2011 1.- Un preparado, en el que un ingrediente activo seleccionado del grupo de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (INN: roflumilast), el N-óxido de roflumilast y una sal farmacológicamente adecuada de roflumilast y de su N-óxido se dispersa o disuelve de manera esencialmente uniforme en una matriz de excipientes constituida por uno o más excipientes seleccionados del grupo de alcohol graso, triglicérido, glicérido parcial y éster de ácidos grasos, y en que el preparado está en forma de microesferas que tienen un intervalo de tamaño de partículas de 50 m a 2 mm. 2.- Un preparado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la matriz de excipientes están presentes uno o más de otros excipientes farmacéuticamente adecuados adicionales. 3.- Un preparado de acuerdo con la reivindicación 2, en donde en el preparado están presentes uno o más de otros excipientes seleccionados del grupo de polímeros y esteroles. 4.- Un preparado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la matriz de excipientes está constituida por uno o más excipientes seleccionados del grupo de alcoholes grasos, triglicéridos y glicéridos parciales. 5.- Un preparado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ingrediente activo es N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (INN: roflumilast), 6.- Un preparado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la matriz de excipientes está constituida por al menos uno de parafina sólida junto con uno o más excipientes seleccionados del grupo de alcohol graso, triglicérido, glicérido parcial y éster de ácidos grasos. 7.- Un preparado de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el ingrediente activo está i) presente en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, ii) presente en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un triglicérido y al menos una parafina sólida, iii) presente en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un glicérido parcial y al menos una parafina sólida o iv) presente en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un éster de ácido graso y al menos una parafina sólida. 8.- Un preparado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las microesferas tienen un tamaño de partículas en el intervalo de 50-500 m. 9.- Un preparado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las microesferas tienen un tamaño de partículas en el intervalo de 50-400 m. 10.- Un preparado de acuerdo con la reivindicación 1, obtenible mediante nodulación de una disolución o dispersión del ingrediente activo en la masa fundida de los excipientes utilizando una boquilla vibratoria. 11.- Método para fabricar un preparado de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende la etapa de nodular una disolución o dispersión del ingrediente activo en la masa fundida de los excipientes utilizando una boquilla vibratoria. 12.- Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un preparado según la reivindicación 1, junto con uno o más excipientes farmacéuticos. 13.- Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que se selecciona del grupo de suspensiones, geles, comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos multicomponentes, comprimidos efervescentes, comprimidos de rápida desintegración, polvos en saquitos, comprimidos revestidos, cápsulas, disoluciones y supositorios. 14.- Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en forma de un comprimido de rápida desintegración, en que los excipientes son excipientes que producen una rápida desintegración de dicho comprimido. 13   15.- Un comprimido según la reivindicación 14, en el que están presentes, además, uno o más excipientes del grupo de lubricantes, sabores, sustancias saboreantes y sustancias tensioactivas. 14 E01999359 03-11-2011