Polipéptidos novedosos implicados en respuesta inmunitaria.

Molecula de acido nucleico aislada que comprende una secuencia de nucleotidos que codifica para el dominio extracelular del polipeptido expuesto en la figura 12A

(SEQ ID NO: 17); en la que el dominio extracelular abarca desde cualquiera de los residuos 19, 20, 21, 22, 24 6 28 hasta el residuo 259 de la secuencia de aminoacidos mostrada en la figura 12A (SEQ ID NO: 17), con la condicion de que la secuencia de nucleOtidos no sea la secuencia de nucleOtidos del n.° de registro de Gen Bank AB014553.1 (presentada el 15 de julio de 1998).

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10010891.

Solicitante: AMGEN INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE AMGEN CENTER DRIVE THOUSAND OAKS, CA 91320-1799 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: YOSHINAGA, STEVEN, KIYOSHI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K39/00 (Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K48/00 (Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales,... > C12N5/10 (Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/705 (Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/28 (contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Técnicas de mutación o de ingeniería genética;... > C12N15/09 (Tecnología del ADN recombinante)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen antígenos... > A61K39/395 (Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos > A61P17/06 (para el tratamiento de la psoriasis)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P1/04 (para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/18 (contra materiales animales o humanos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > C07K19/00 (Péptidos híbridos (Inmoglobulinas híbridas compuestas   solamente de inmoglobulinas C07K 16/46))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P43/00 (Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN... > Preparación de péptidos o de proteínas (proteína... > C12P21/08 (Anticuerpos monoclonales)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/47 (de mamíferos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS... > Procesos de medida, investigación o análisis en... > C12Q1/02 (en los que intervienen microorganismos vivos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P7/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos... > A61P37/06 (Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CRIA; AVICULTURA, PISCICULTURA, APICULTURA; PESCA;... > Cría u obtención de animales, no prevista en otro... > A01K67/027 (Nuevas razas de vertebrados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > C12N15/00 (Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos... > A61P37/02 (Inmunomoduladores)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que... > C12N1/19 (modificados por la introducción de material genético extraño)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K38/00 (Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos... > A61P37/04 (Inmunoestimulantes)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que... > C12N1/21 (modificados por la introducción de material genético extraño)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que... > C12N1/15 (modificados por la introducción de material genético extraño)

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Fragmento de la descripción:

Polipéptidos novedosos implicados en respuesta inmunitaria

Campo de la invención La presente invención se refiere a polipéptidos que están implicados en la activación de linfocitos T. Específicamente, la invención se refiere a polipéptidos coestimuladores de linfocitos T, a los ácidos nucleicos que codifican para los polipéptidos, a vectores de expresión y células huéspedes para la producción de los polipéptidos y a composiciones y usos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con inmunosupresión y activación inmunitaria.

Antecedentes de la invención Para la generación de una respuesta inmunitaria de linfocitos T (células T) apropiada, deben proporcionarse dos señales a la célula T por células presentadoras de antígeno (CPA) . En primer lugar, debe presentarse un antígeno al receptor de células T (TCR) por medio de un complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) , en un acontecimiento que determina la especificidad. En segundo lugar, debe suministrarse una señal coestimuladora, independiente de antígeno mediante el acoplamiento de miembros de la familia B7 en la CPA con la proteína CD28 en células T. Una respuesta inmunitaria productiva conduce a proliferación, diferenciación, expansión clonal y efecto o función. En ausencia de la segunda señal coestimuladora, las células T experimentan un estado de falta de receptividad específica de antígeno de larga duración, denominado anergia.

Las células T inician la respuesta inmunitaria, median en funciones efectoras específicas de antígeno y regulan la actividad de otros leucocitos secretando citocinas. El receptor de células T (TCR) distingue la célula T de otros linfocitos y puede unirse al antígeno sólo cuando se presenta por la CPA dentro del contexto de un CMH. La actividad funcional de una célula T particular puede correlacionarse con la expresión de antígenos de membrana, tales como CD4 y CD8. Por ejemplo, células T CD4+ funcionan generalmente como células T auxiliares ("helper') (TH) y están restringidas por CMH de clase 11, mientras que las células CD8+ funcionan generalmente como células T citotóxicas (Te) y están restringidas por CMH de clase 1.

Los polipéptidos coestimuladores de células T potentes que se han identificado previamente incluyen los polipéptidos denominados B7.1 (Freeman et al. J. Immunology 143, 2714-2722 (1989) , Freeman et al. Jour. Expt. Med. 174, 625-31 (1991) ) Y B7.2 (Freeman etal. Science 262, 909-911 (1993) Y Freeman etal. Jour. Expt. Med. 178, 2185-2192 (1993) ) , (o CD80 Y CÓ86, respectivamente) . Estos polipéptidos se expresan de manera o bien inducible o bien constitutiva en diversas CPA y son ligandos unidos a la membrana para CD28 y CTLA-4, respectivamente, en células T. CD28 (Aruffo y Seed Proc. Natl. Acad. ScL 84, 8573-8577 (1987) Y Gross et al. J. Immun. 144. 3201-3210 (1990) ) se expresa en células T en reposo y media en una señal coestimuladora positiva. Se induce la expresión de CTLA-4 (Brunet et al. Nature 328, 267-270 (1987) Y Dariavach et al. Eur. Jour. Immun. 18, 1901-1905 (1988) ) tras la activación de células T y regula de manera negativa la señal de CD28, debido a su afinidad de unión superior por B7.1 y B7.2. Ratones sin el gen de CTLA-4 presentan niveles drásticamente altos de células T, puesto que el mecanismo de desactivación de la señal de proliferación se ve alterado en ausencia de CTLA-4. Este fenotipo demuestra claramente el efecto inhibidor principal que tiene la proteína coestimuladora CTLA4 sobre la proliferación de células T. Ratones que carecen de CD28 o B7.1 o B7.2 tienen un fenotipo menos grave, lo que indica que pueden existir rutas alternativas para la coestimulación de células T.

Ha habido un considerable interés en la ruta de CD28/CTLA-4 como medio para regular la proliferación y activación de células T. Una proteína quimérica que contiene la parte extracelular de CTLA-4 fusionada a Fc humano tiene fuertes efectos inmunosupresores y se ha estudiado en una variedad de entornos clínicos. También se han evaluado anticuerpos frente a proteínas B7.1 y B7.2 para indicaciones similares en el área de la inmunosupresión. Anticuerpos anti-CTLA-4 han mostrado utilidad en la promoción de la activación de células T. Además, la terapia génica de B7.1 y B7.2 ha mostrado ser muy prometedora en el área de la inmunoterapia contra el cáncer.

Hasta ahora, CD28, CTLA-4, B7.1 Y B7.2 están implicadas en una ruta coestimuladora de células T individual. Dada la capacidad de modulación de una respuesta inmunitaria regulando la coestimulación de células T, sería deseable identificar otros miembros de la misma ruta coestimuladora de células T o separada que puedan tener propiedades ventajosas en la regulación de la respuesta inmunitaria y función de células T del huésped.

Por consiguiente, es un objeto de la invención proporcionar polipéptidos novedosos para la estimulación de la actividad y/o proliferación de células T. Es un objeto adicional de la invención usar los polipéptidos novedosos para la prevención y el tratamiento de trastornos inmunitarios mediados por células T.

Sumario de la invención Sorprendentemente, se han identificado dos polipéptidos novedosos de una ruta coestimuladora de células T. Los polipéptidos representan una pareja de ligando-receptor en una ruta coestimuladora única que parece ser distinta de la ruta que consiste en las proteínas previamente descritas CD28, CTLA-4, B7.1 Y B7.2. Los polipéptidos se denominan proteína 1 relacionada con CD28, o CRP1, y proteína 1 relacionada con B7, o B7RP1.

La invención proporciona moléculas de ácido nucleico que codifican para polipéptidos B7RP1 y polipéptidos relacionados.

El contenido de la invención también se refiere a polipéptidos B7RP1 y polipéptidos relacionados.

La invención se define mediante las reivindicaciones.

Se abarcan por la invención vectores de expresión y células huésped para la producción de los polipéptidos, anticuerpos que se unen a polipéptidos B7RP1 y a polipéptidos relacionados y ensayos para detectar la unión de B7RP1 y polipéptidos relacionados con B7RP1 a CRP1 y polipéptidos relacionados con CRP1. También se abarcan por la invención composiciones farmacéuticas que comprenden B7RP1 o polipéptidos relacionados con B7RP1. También se proporcionan métodos para identificar compuestos que interaccionan con B7RP1 así como ensayos para determinar si tales compuestos son agonistas o antagonistas de la actividad de B7RP1.

Los polipéptidos CRP1 Y B7RP1 están implicados en la coestimulación y proliferación de células T. Los polipéptidos CRP1 Y B7RP1, agentes de unión selectiva de los mismos y agonistas y antagonistas de los mismos, pueden ser útiles para el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con el control de respuestas de células T.

Los polipéptidos CRP1 Y B7RP1, agentes de unión selectiva de los mismos y agonistas y antagonistas de los mismos, pueden ser útiles para el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de trastornos inmunitarios, para o bien estimular una respuesta inmunitaria insuficiente o bien reducir o inhibir una respuesta inmunitaria exagerada o inapropiada. El trastorno inmunitario puede estar mediado directa o indirectamente por células T.

La invención proporciona el tratamiento, la prevención o la mejora de un trastorno mediado por células T que comprende administrar a un animal un polipéptido B7RP1. La invención también proporciona un método de diagnóstico de un trastorno mediado por células T o una susceptibilidad a un trastorno mediado por células T en un animal que comprende determinar la presencia o cantidad de expresión de un polipéptido B7RP1; Y diagnosticar un trastorno mediado por células T o... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Molécula de ácido nucleico aislada que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica para el dominio eJdracelular del polipéptido expuesto en la figura 12A (SEO ID NO: 17) ; en la que el dominio extracelular abarca desde cualquiera de los rl~siduos 19, 20, 21, 22, 24 Ó 28 hasta el residuo 259 de la secuencia de aminoácidos mostrada en la figura 12A (SEO ID NO: 17) , con la condición de que la secuencia de nucleótidos no sea la secuencia de nucleótidos del n." de registro de GenBank AB014553.1 (presentada el15 de julio de 1998) .

2. Molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1, en la que la secuencia de nuc!eótidos está operativa mente unida a una secuencia de control de la expresión.

3. Célula huésped que comprende la molécula de ácido nucleico según la reivindicaciÓll 2.

4. Célula huésped según la reivindicación 3, que os una célula eucariota o una célula procariota.

5. Procedimiento para producir un polipéptido codificado por el ácido nucleico según la reivindicación 1 ó 2 que comprende hacer crecer un cultivo de la célula huésped según la reivindicación 3 en un medio de cultivo adecuado y aislar el polipéptido del cultivo.

6. Polipéptido codificado por la molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1.

7. POlipéptido aislado que comprende el dominio extracelular de la secuencia de aminoácidos madura expuesta en la figura 12A (SEO ID NO: 17) ; en el que el dominio extracelular abarca desde cualquiera de los residuos 19, 20, 21, 22, 24 ó 28 hasta el residuo 259 de la secuencia de aminoácidos mostrada en la figura 12A (SEO ID NO: 17) .

8. Polipéptido según la reivindicación 6 ó 7, que se ha modificado quimicamente.

9. POlipéptido según la reivindicación 8, que se ha modificado químicamente mediante la adición de uno o más pOlímeros solubles en agua.

10. POlipéptido de fusión que comprende el polipéptido según la reivindicación 6 ó 7 fusionado a una secuencia de aminoácidos heter6loga.

. PoIipéptido de fusión según la reivindicación 10, en el que la secuencia de aminoácidos heteróloga es un dominio constante de IgG o fragmento del mismo.

12. Composición que comprende el polipéptido según la reivindicación 6 ó 7 y un portador, adyuvante, solubilizante, estabilizador o antioxidante farm21céuticamente aceptable.

13. Uso de un polipéptido según la reivindicaciÓll 6 ó 7 para la preparación de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar un trastorno mediado por células T.

14. Método de diagnóstico de un trastorno mediado por células T o una susceptibilidad a un trastomo mediado por células T en un animal que comprende:

a) determinar la presencia o cantidad de expreiiión del poIipéptido según la reivindicación 6 ó 7; Y

b) diagnosticar un trastomo mediado por células T o una susceptibilidad a un trastorno mediado por células T basándose en la presencia o cantidad de expresión del polipéptido.

15. Método de identificación de una molécula de prueba que se une al polipéptido según la reivindicación 6 ó 7, que comprende:

a) poner en contacto el polipéptido según la reivindicación 6 ó 7 con una molécula de prueba; y

b) determinar el grado de unión del polipéplido a la molécula de prueba.

16. Método según la reivindicaciÓll 15, que comprende además determinar la actividad del polipéptido cuando está unido al compuesto.

17. Uso de la molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento para regular la activación o proliferación de células T en un animal.

18. POlipéplido seglJn la reivindicación 6 ó 7 par.::1 su uso en el tratamiento. la prevención o la mejora de un trastorno mediado por células T.

19. Molécula de ácido nucleico según la reivindic.ación 1 Ó 2 para su uso en la regulación de la activación o proliferación de células T en un animal.