NUEVAS ESTREPTOGRAMINAS.

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS EMPARENTADOS CON LAS ESTREPTOGRAMINAS DEL GRUPO B,

DE FORMULA GENERAL (I) Y A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE ESTREPTOGRAMINAS POR MUTASINTESIS QUE EMPLEA UN MICROORGANISMO MUTADO PARA ALTERAR LA BIOSINTESIS DE AL MENOS UNO DE LOS PRECURSORES DE LAS ESTREPTOGRAMINAS DEL GRUPO B. SE REFIERE TAMBIEN A NUEVAS SECUENCIAS NUCLEOTIDICAS IMPLICADAS EN LA BIOSINTESIS DE ESTOS PRECUROSRES Y A SUS UTILIZACIONES

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR1995/000889.

Solicitante: AVENTIS PHARMA S.A..

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 20, AVENUE RAYMOND ARON 92160 ANTONY FRANCIA.

Inventor/es: DUTRUC-ROSSET, GILLES, BLANCHE, FRANCIS, CROUZET, JOEL, DEBUSSCHE, LAURENT, THIBAUT, DENIS, BLANC, VERONIQUE, BARRIERE, JEAN-CLAUDE, PARIS, JEAN-MARC, BAMAS-JACQUES,NATHALIE, FAMECHON,ALAIN.

Fecha de Publicación: 17 de Febrero de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 4 de Julio de 1995.

Fecha Concesión Europea: 8 de Septiembre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07C229/36 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › con al menos un grupo amino y un grupo carboxilo unidos al mismo átomo de carbono de la estructura carbonada.
C07C229/42 C07C 229/00 […] › con grupos carboxilo unidos al ciclo aromático de seis miembros, o al sistema cíclico condensado que contiene este ciclo, a través de cadenas carbonadas saturadas.
C07C233/15 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el radical hidrocarbonado sustituido unido al átomo de nitrógeno del grupo carboxamido por un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
C07C233/25 C07C 233/00 […] › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada acíclica saturada.
C07C323/63 C07C […] › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › en que la estructura carbonada está sustituida además por átomos de nitrógeno, que no forman parte de grupos nitro o nitroso.
C07D295/155 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › en que los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de carbono tienen tres enlaces a heteroátomos separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
C07K7/06 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › con 5 a 11 aminoácidos.
C12N15/52 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican enzimas o proenzimas.
C12N15/76 C12N 15/00 […] › para Actinomyces; para Streptomyces.

Clasificación PCT:

A61K38/08 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen de 5 a 11 aminoácidos.
C07C229/36 C07C 229/00 […] › con al menos un grupo amino y un grupo carboxilo unidos al mismo átomo de carbono de la estructura carbonada.
C07C229/42 C07C 229/00 […] › con grupos carboxilo unidos al ciclo aromático de seis miembros, o al sistema cíclico condensado que contiene este ciclo, a través de cadenas carbonadas saturadas.
C07C321/28 C07C […] › C07C 321/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros. › Sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros que tienen grupos tio unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
C07D295/135 C07D 295/00 […] › con los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de nitrógeno sustituyentes separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
C07K7/06 C07K 7/00 […] › con 5 a 11 aminoácidos.
C12N1/21 C12N […] › C12N 1/00 Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que los contienen (preparaciones de uso médico que contienen material de protozoos, bacterias o virus A61K 35/66, de algas A61K 36/02, de hongos A61K 36/06; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos bacterianos, p. ej. vacunas bacterianas, A61K 39/00 ); Procesos de cultivo o conservación de microorganismos, o de composiciones que los contienen; Procesos de preparación o aislamiento de una composición que contiene un microorganismo; Sus medios de cultivo. › modificados por la introducción de material genético extraño.
C12N15/52 C12N 15/00 […] › Genes que codifican enzimas o proenzimas.
C12N15/76 C12N 15/00 […] › para Actinomyces; para Streptomyces.

Clasificación antigua:

A61K38/08 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen de 5 a 11 aminoácidos.
C07C229/36 C07C 229/00 […] › con al menos un grupo amino y un grupo carboxilo unidos al mismo átomo de carbono de la estructura carbonada.
C07C229/42 C07C 229/00 […] › con grupos carboxilo unidos al ciclo aromático de seis miembros, o al sistema cíclico condensado que contiene este ciclo, a través de cadenas carbonadas saturadas.
C07C321/28 C07C 321/00 […] › Sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros que tienen grupos tio unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
C07D295/135 C07D 295/00 […] › con los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de nitrógeno sustituyentes separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
C07K7/06 C07K 7/00 […] › con 5 a 11 aminoácidos.
C12N1/21 C12N 1/00 […] › modificados por la introducción de material genético extraño.
C12N15/52 C12N 15/00 […] › Genes que codifican enzimas o proenzimas.
C12N15/76 C12N 15/00 […] › para Actinomyces; para Streptomyces.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Portugal, Irlanda.

Fragmento de la descripción:

Nuevas estreptograminas.

La presente invención se refiere principalmente a nuevos compuestos emparentados con las estreptograminas del grupo B.

Las estreptograminas forman un grupo homogéneo de antibióticos constituidos por una asociación de dos tipos de moléculas químicamente diferentes; por una parte macrolactonas poliinsaturadas (componentes del grupo A), y por otra parte depsipéptidos (componentes del grupo B). Este grupo comprende numerosos antibióticos conocidos con diferentes nombres en función de su origen, como las pristinamicinas, micamicinas, virginiamicinas (Cocito 1979, 1983).

Los componentes A y B tienen una actividad antibacteriana sinérgica que puede alcanzar 100 veces la de los compuestos separados y que, contrariamente a la de cada componente, es bactericida (Cocito 1979). Esta actividad es más particularmente eficaz contra las bacterias Gram-positivas, como los estafilococos y los estreptococos (Cocito 1979, Videau 1982). Los componentes A y B inhiben la síntesis proteica al fijarse a la subunidad 50S del ribosoma (Cocito 1979; Di Giambattista et al. 1989).

Hasta la fecha, el conocimiento de las vías de biosíntesis de cada uno de los componentes todavía es parcial aunque los estudios anteriores, presentados en la solicitud de patente PCT/FR93/00923 (o WO94/08014), habían permitido identificar varias proteínas y los genes estructurales correspondientes, implicados en la biosíntesis de los dos tipos de componentes (WO 93/20182).

En los procesos de biosíntesis de las estreptograminas del grupo B, pueden distinguirse dos partes:

1) Biosíntesis de los precursores, o de sus análogos, del macrociclo: ácido 3-hidroxipicolínico, ácido L-2-aminobutírico, 4-dimetilamino-L-fenilalanina, ácido L-pipecólico y L-fenilglicina.

2) Formación del macrociclo a partir de los precursores citados anteriormente, de la L-treonina y de la L-prolina, o de sus análogos, opcionalmente con modificación o modificaciones posteriores, de tipo N-metilación peptídica, epimerización, hidroxilación y oxidación.

La solicitud de patente PCT/FR9300923 o WO94/08014), tiene principalmente por objeto las enzimas que catalizan la incorporación de los precursores en la cadena peptídica de las estreptograminas B durante la elongación así como sus genes estructurales. Estos resultados han permitido poner de manifiesto el carácter de síntesis peptídica no ribosómica de los componentes de tipo B.

La patente US 4.156.734 describe composiciones que contienen un grupo arilo sustituido con una alanina azo, y un ácido arilhidrizino propiónico, principalmente 3-metilaminofenilalanina para tratar la hipertensión.

La presente invención se refiere más particularmente a nuevos compuestos emparentados con las estreptograminas del grupo B y más precisamente a nuevos compuestos de la familia de las pristinamicinas I (figuras 1 y 2), designados de ahora en adelante PI, o de la familia de las virginiamicinas S (figura 3).

El constituyente mayoritario de las pristinamicinas I (PI) es PI_A (figura 1) que representa aproximadamente el 94% de las PI, estando representado el aproximadamente 6% restante por constituyentes minoritarios del depsipéptido (PI_B a PI_I) cuyas estructuras se representan en la figura 2. La PI resulta esencialmente de la condensación de aminoácidos de los que algunos son indispensables para la síntesis proteica (treonina y prolina) y de los que otros son originales y se consideran ellos mismos como metabolitos secundarios (ácido L-2-aminobutírico, 4-dimetilamino-L-fenilalanina (DMPAPA), ácido L-pipecólico y L-fenilglicina para PI_A) así como un precursor aromático, el ácido 3-hidroxipicolínico.

En lo que respecta a los derivados de virginiamicinas S, resultan de la condensación de los mismos ácidos que para PI con la excepción de DMPAPA que se reemplaza por una fenilalanina (véase la figura 3).

La producción de estos diferentes compuestos por biosíntesis necesita, por lo tanto, la síntesis previa, por la cepa productora, de los precursores originales identificados anteriormente.

La presente invención resulta precisamente de un procedimiento de preparación original de estreptograminas que aplica, a título de cepa productora de estreptograminas, una cepa de microorganismo mutada con el fin de alterar la biosíntesis de los precursores de estreptograminas del grupo B. Según este procedimiento, dicha cepa mutante se cultiva en un medio complementado con un precursor original, diferente del precursor cuya biosíntesis está alterada. De manera inesperada, esto resulta en una producción de nuevos compuestos emparentados con las estreptograminas del grupo B, interesantes en el campo terapéutico.

Más precisamente, la presente invención se refiere a nuevos compuestos representados por la fórmula general I:

en la que:

• R₂ y R₄ representan, independiente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,

• R₃ representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo,

• X representa un grupo CO, CHOH o CH₂ y

• R₁ representa:

con

• para los derivados meta:

A, C, D y E representan un átomo de hidrógeno y

B puede representar:

circ un halógeno y preferentemente un átomo de flúor,

circ un grupo monoalquilamino o dialquilamino con alquilo representando preferentemente un grupo metilo o etilo,

circ un grupo éter. Se trata más particularmente de un grupo OR con R elegido preferentemente entre los grupos metilo, etilo, trifluorometilo y alilo,

circ un grupo tioéter representado preferentemente por un grupo alquiltio, preferentemente con alilo representando un grupo metilo,

circ un grupo alquilo C₁ a C₃ o

circ un grupo trihalógenometilo y preferentemente trifluorometilo.

• para los derivados para:

A, B, D y E representan un átomo de hidrógeno y

C puede representar:

circ un halógeno,

circ un grupo NR₁R₂ con R₁ y R₂ representando independientemente el uno del otro un grupo elegido entre

• hidrógeno,

• un grupo alquilo C₁ a C₄ lineal o ramificado y cuando uno de los sustituyentes R₁ o R₂ representa un grupo metilo, el otro representa obligatoriamente un grupo etilo,

• un grupo alquil-cicloalquilmetilo con un cicloalquilo C₃ a C₄

• un grupo cicloalquilo C₃ a C₄ sustituido opcionalmente,

• un grupo alquenilo C₃ a C₄ lineal o ramificado y cuando uno de los sustituyentes, R₁ o R₂, representa un grupo alquenilo, el otro es diferente de un grupo metilo o de un cicloalquilo C₃ a C₆,

circ un grupo N-pirrolidinilo sustituido o no,

circ un grupo éter, se trata preferentemente de un grupo OR con R elegido preferentemente entre los grupos metilo, etilo sustituido opcionalmente con un átomo de cloro, trifluorometilo y alquenilo.

circ un grupo tioéter representado preferentemente por un grupo alquiltio preferentemente con alquilo representando un grupo alquilo C₁ a C₃.

circ un grupo acilo o alcoxicarbonilo y más particularmente un grupo COR con R representado preferentemente un grupo alquilo C₁ a C₃ o un grupo alcoxi C₁ a C₃.

circ un grupo alquilo C₁ a C₆,...

Reivindicaciones:

1. Compuesto caracterizado porque está representado por la fórmula general I

en la que:

- R₂ y R₄ representan, independiente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,

- R₃ representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo,

- X representa un grupo CO, CHOH o CH₂ y

- R₁ representa:

con

- para los derivados meta:

A, C, D y E representan un átomo de hidrógeno y

B puede representar:

- un halógeno y preferentemente un átomo de flúor,

- un grupo monoalquilamino o dialquilamino con alquilo representando preferentemente un grupo metilo o etilo,

- un grupo éter.

- un grupo tioéter,

- un grupo alquilo C₁ a C₃ o

- un grupo trihalógenometilo y preferentemente trifluorometilo.

- para los derivados para:

A, B, D y E representan un átomo de hidrógeno y

C puede representar.

- un halógeno,

- un grupo NR₅R₆ con R₅ y R₆ representando independientemente el uno del otro un grupo elegido entre

- hidrógeno,

- un grupo alquilo C₁ a C₄ lineal o ramificado y cuando uno de los sustituyentes R₅ o R₆ representa un grupo metilo, el otro representa obligatoriamente un grupo etilo,

- un grupo alquil-cicloalquilmetilo con un cicloalquilo C₃ a C₄

- un grupo cicloalquilo C₃ a C₄ sustituido opcionalmente,

- un grupo alquenilo C₁ a C₄ lineal o ramificado y cuando uno de los sustituyentes R₅ o R₆ representa un grupo alquenilo, el otro es diferente de un grupo metilo o de un grupo cicloalquilo C₃ a C₆,

- un grupo N-pirrolidinilo sustituido o no,

- un grupo éter,

- un grupo tioéter,

- un grupo acilo o alcoxicarbonilo,

- un grupo alquilo C₁ a C₆, lineal o ramificado, y preferentemente elegido entre los grupos metilo, isopropilo y terc-butilo,

- un grupo alquiltiometilo,

- un grupo arilo y preferentemente un fenilo o

- un grupo trihalógenometilo y preferentemente trifluorometilo y

- para los derivados disustituidos meta-para:

A, D y E representan un átomo de hidrógeno y

B puede representar:

- un halógeno y preferentemente un átomo de flúor,

- un grupo monoalquilamino o dialquilamino con alquilo representando preferentemente un grupo metilo o etilo,

- un grupo éter,

- un grupo tioéter,

- un grupo alquilo C₁ a C₃ y

C puede representar.

- un halógeno y preferentemente un átomo de flúor,

- un grupo amino, monoalquilamino o dialquilamino con alquilo representando preferentemente un grupo metilo con la condición de que B sea diferente de un átomo de bromo o de cloro, o un grupo alilo sustituido o no,

- un grupo éter,

- un grupo tioéter,

- un grupo alquilo C₁ a C₆ o

- un grupo trihalógenometilo y preferentemente trifluorometilo y

- para los derivados disustituidos orto-para:

B, E y D representan un átomo de hidrógeno y A y C, un grupo metilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque se trata preferentemente de:

4ζ-metiltio-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A,

4ζ-metiltio-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_H,

5γ-hidroxi 4ζ-metiltio-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_H,

4ζ-metil-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A,

4ζ-metil-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_H,

4ζ-metoxi-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A,

4ζ-metoxicarbonil-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A,

4ζ-cloro-des(4ζ-imetilamino)pristinamicina I_A,

4ζ-bromo-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A,

4ζ-bromo-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_H,

4ζ-yodo-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A,

4ζ-yodo-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_H,

4ζ-trifluorometil-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A,

4ζ-trifluorometil-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_H,

4ζ-terc-butil-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A,

4ζ-isopropil-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A,

4ζ-isopropil-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_E,

4varepsilon-metilamino-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A,

4varepsilon-metoxi-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A,

4varepsilon-metoxi-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_H,

4varepsilon-fluoro 4ζ-metil-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-amino-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-etilamino-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-dietilamino-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-alilamino-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-dialilamino-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-alil etilamino-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-etil propilamino-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-etil isopropilamino-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-etil metilciclopropilamino-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-(1-pirrolidinil)-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-trifluorometoxi-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-aliloxi-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-etoxi-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-etiltio-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-metiltiometil-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-(2-cloroetoxi)-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-acetil-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-etil-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4ζ-etil-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_H

4varepsilon-dimetilamino-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A

4varepsilon-metiltio-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A y

4varepsilon-etoxi-des(4ζ-dimetilamino)pristinamicina I_A.

3. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en asociación o no con una estreptogramina del grupo A.

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