Derivados de triazol e imidazol sustituidos como moduladores de gamma secretasa.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

una forma estereoisomérica del mismo, en la que

R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;

X es CH o N;

A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; halo; ciano; alquilo C1-4; o alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno; flúor; o alquiloxilo C1-4;

A3 y A4 son cada uno independientemente CH; CF; o N;

siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;

Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula

(a), (b) o (c)

R4a es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;

R4c es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;

en la que en las definiciones de R4a y R4c piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo, alquiloxicarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

en la que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o cada Ar1 es independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/060083.

Solicitante: Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1125 Trenton-Harbourton Road Titusville NJ 08560 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DE CLEYN, MICHEL, ANNA, JOZEF, GIJSEN, HENRICUS, JACOBUS, MARIA, BISCHOFF, FRANCOIS, PAUL, PIETERS, SERGE, MARIA, ALOYSIUS, SURKYN, MICHEL, VAN BRANDT,SVEN FRANCISCUS ANNA, ROMBOUTS,FREDERIK JAN RITA, WU,TONGFEI, BERTHELOT,DIDIER JEAN-CLAUDE, MINNE,GARRETT BERLOND, OEHLRICH,DANIEL, VELTER,ADRIANA INGRID.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4178 (no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4196 (1,2,4-Triazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D233/60 (con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de oxígeno o azufre, unidos a los átomos de nitrógeno del ciclo)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de triazol e imidazol sustituidos como moduladores de gamma secretasa

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de triazol e imidazol sustituidos novedosos útiles como moduladores de gamma-secretasa. La invención se refiere además a procedimientos para preparar tales compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como principio activo así como al uso de dichos compuestos como medicamento.

Antecedentes de la invención La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por pérdida de memoria, cognición y estabilidad conductual. La EA afecta al 6-10% de la población mayor de 65 años y hasta el 50% mayor de 85 años. Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de muerte tras la enfermedad cardiovascular y el cáncer. Actualmente no existe un tratamiento eficaz contra EA. El coste neto total relacionado con EA en los EE.UU. supera los 100.000 millones de dólares al año.

La EA no tiene una etiología sencilla, sin embargo, se ha asociado con determinados factores de riesgo que incluyen (1) edad, (2) historia familiar y (3) traumatismo craneoencefálico; otros factores incluyen toxinas ambientales y niveles bajos de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares que consisten en proteína tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de agregados fibrilares de péptidos beta amiloides (placas amiloides) . El componente principal de las placas amiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o Aβ) de diversas longitudes. Se cree que una variante de los mismos, que es el péptido Aβ1-42 (Abeta-42) , es el agente causal principal de la formación de amiloide. Otra variante es el péptido Aβ1-40 (Abeta-40) . Amiloide beta es el producto proteolítico de una proteína precursora, proteína precursora de beta amiloide (beta-APP o APP) .

Las formas dominantes autosómicas de aparición temprana, familiar de EA se han relacionado con mutaciones de cambio de sentido en la β-APP y en las proteínas presenilina 1 y 2. En algunos pacientes, las formas de aparición tardía de EA se han correlacionado con un alelo específico del gen de la apolipoproteína E (ApoE) , y, más recientemente, el hallazgo de una mutación en alfa2-macroglobulina, que puede relacionarse con al menos el 30% de la población con EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de EA presentan hallazgos patológicos similares. El análisis genético ha proporcionado las mejores pistas para un enfoque terapéutico lógico para EA. Todas las mutaciones, encontradas hasta la fecha, afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos Abeta (Aβ) , específicamente Aβ42, y han dado un fuerte apoyo a la “hipótesis de la cascada amiloide” de EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545) . La posible relación entre la generación de péptido Aβ y la patología de EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción de Aβ y justifica enormemente un enfoque terapéutico en la modulación de los niveles de Aβ.

La liberación de péptidos Aβ está modulada por al menos dos actividades proteolíticas denominadas escisión por βy γ-secretasa en el extremo N-terminal (enlace Met-Asp) y el extremo C-terminal (residuos 37-42) del péptido Aβ, respectivamente. En la ruta secretora, existen evidencias de que β-secretasa escinde en primer lugar, conduciendo a 45 la secreción de s-APPβ (sβ) y la retención de un fragmento carboxilo terminal unido a membrana de 11 kDa (CTF) . Se cree que esto último da lugar a péptidos Aβ tras la escisión por γ-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, Aβ42, aumenta selectivamente en pacientes que portan determinadas mutaciones en una proteína particular (presenilina) , y se han correlacionado estas mutaciones con EA familiar de aparición temprana. Por tanto, muchos investigadores creen que Aβ42 es la principal culpable de la patogénesis de EA.

Actualmente se ha aclarado que la actividad γ-secretasa no puede atribuirse a una única proteína, sino que de hecho está asociada con un conjunto de diferentes proteínas.

La actividad gamma (γ) -secretasa reside en un complejo multiproteico que contiene al menos cuatro componentes:

el heterodímero de presenilina (PS) , nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero de PS consiste en los fragmentos de PS amino y carboxilo terminales generados mediante endoproteólisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico se encuentran en la superficie de contacto de este heterodímero. Recientemente se ha sugerido que la nicastrina sirve como un receptor del sustrato de γ-secretasa. Las funciones de los otros miembros de γsecretasa son desconocidas, pero se requieren todas para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1 (3) : 175-181) .

Por tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión ha permanecido sin aclarar hasta ahora, el complejo de γ-secretasa se ha convertido en una de las dianas principales en la búsqueda de compuestos para el tratamiento de EA.

Se han propuesto diversas estrategias para seleccionar como diana γ-secretasa en la EA, que varían desde seleccionar como diana el sitio catalítico directamente, desarrollar inhibidores específicos de sustrato y moduladores de la actividad γ-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discover y Today: Therapeutic Strategies, volumen 1, 1-6) . Por consiguiente, se describieron una variedad de compuestos que tienen secretasas como diana (Lamer, 2004.

Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2000 -2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420) .

De hecho, este hallazgo se apoyó por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto de determinados fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) sobre γ-secretasa (documento US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440) . Posibles limitaciones del uso de AINE para prevenir o tratar EA son su actividad de inhibición de enzimas ciclooxigenasas (COX) , que puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720) . Más recientemente, el AINE R-flurbiprofeno, un enantiómero que carece de actividad inhibidora de Cox y toxicidad gástrica relacionada, ha fracasado en un gran ensayo de fase III puesto que el fármaco no mejoró la capacidad para pensar o la capacidad de los pacientes para llevar a cabo las actividades diarias significativamente más que en aquellos pacientes con placebo.

El documento WO 2009/032277 se refiere a compuestos heterocíclicos útiles como moduladores de γ-secretasa; el documento WO 2009/050227 se refiere a derivados de piridazina para inhibir la reducción de péptidos beta amiloides;

El documento WO 2004/110350 se refiere a derivados de tiazolilo y a su uso en la modulación de beta amiloide.

El documento US 20090062529 se refiere a derivados de cinnamida multicíclicos eficaces para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa provocada por amiloide-β.

Journal of Organic Chemistr y ; vol. 51; nº 16; págs. 3228-3231; Matthews, Donald P. et al., describe procedimientos sintéticos para la preparación de 4 (5) -cianoimidazoles, incluyendo 2-[4- (1H-imidazol-1-il) fenil]-4- (trifluorometil) -1Himidazol. Sin embargo no se menciona el uso para estos compuestos.

Existe una gran necesidad de compuestos novedosos que modulan la actividad γ-secretasa abriendo de ese modo nuevos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I)

una forma estereoisomérica del mismo, en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-4; 10 R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; Xes CH o N; 15 A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; halo; ciano; alquilo C1-4; o alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno; flúor; o alquiloxilo C1-4; 20 A3 y A4 son cada uno independientemente CH; CF; o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a) , (b) o (c)

R4a es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del 30 grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo,

pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;

R4c es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;

en la que en las definiciones de R4a y R4c piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-6, acilo C1-4,

halo, alquiloxicarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

en la que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o cada Ar1 es 45 independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

en la que en las definiciones de R4a y R4c cada cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

R5a, R5b y R5c son hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; hexahidro-1H-1, 4-diazepin-1-ilo; 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-quinolinilo; 3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo; 3, 4-dihidro-1 (2H) quinolinilo; 2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-ilo; 2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-ilo; 1, 6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo; 1, 2-dihidro-1-metil-2-oxo-3-piridinilo; 2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-ilo; 3, 4-dihidro-1, 5-benzoxazepin-5 (2H) -ilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, acilo C1-4 y alquiloxicarbonilo C1-4;

R5a R5b R5c

en la que en las definiciones de , y tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, hexahidro-1H-1, 4-diazepin-1-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-quinolinilo, 3, 4-dihidro-2 (1H) isoquinolinilo, 3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinilo y cicloalquilo C3-7 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, y

fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y trifluorometilo;

en la que en las definiciones de R5a, R5b y R5c ,

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, (C=O) -NR7R8, morfolinilo, acilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxilo C3-7, tetrahidropiraniloxilo, tetrahidrofuraniloxilo, alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alquiloxilo C1-4 y ciclopropilo,

y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo y alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o Ar2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

Ar2 es quinolinilo;

La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; S (=O) p ; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; alcanodiil C1-4-NR9; NR12- (C=O) ; (C=O) -NR12; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo e hidroxilo; dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6;

p representa 1 ó 2;

R6b y R6c representan hidrógeno o metilo;

cada R7 es independientemente hidrógeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4;

cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R9

es hidrógeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7; R12 es hidrógeno o metilo; una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; siempre que el compuesto no sea 2-[4- (1H-imidazol-1-il) fenil]-4- (trifluorometil) -1H-imidazol.

2. Compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica del mismo, en el que A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; halo; o alquiloxilo C1-4; A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno o alquiloxilo C1-4; A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N;

siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;

R4a es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;

R4c es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;

en el que en las definiciones de R4a y R4c piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;

en el que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o cada Ar1 es independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

en el que en las definiciones de R4a y R4c cada cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

R5a, R5b y R5c son hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; 1, 6-dihidro-1metil-6-oxo-3-piridinilo; 1, 2-dihidro-1-metil-2-oxo-3-piridinilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, acilo C1-4 y alquiloxicarbonilo C1-4; en el que en las definiciones de R5a, R5b y R5c tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y cicloalquilo C3-7 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;

en el que en las definiciones de R5a, R5b y R5c, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o Ar2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; S (=O) p; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6;

cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R9

es hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;

una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica del mismo, en el que A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; ciano; alquilo C1-4; o alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno; flúor; o alquiloxilo C1-4;

A3 es CH oCF; A4 es CH;

siempre que cuando A1 sea N, entonces A2 es CR3b, y cuando A2 sea N, entonces A1 es CR3a;

R4a es hidrógeno; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, Ar1, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6;

R4c es Ar1 o alquilo C1-6;

en el que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

R5a, R5b y R5c son hidrógeno; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; hexahidro-1H-1, 4-diazepin-1-ilo; 1, 2, 3, 4-tetrahidro2-quinolinilo; 3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo; 3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinilo; 2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-ilo; 2, 2difluoro-1, 3-benzodioxol-4-ilo; 2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-ilo; 1, 6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo; 1, 2-dihidro-1metil-2-oxo-3-piridinilo; 2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-ilo; 3, 4-dihidro-1, 5-benzoxazepin-5 (2H) -ilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6;

en el que en las definiciones de R5a, R5b y R5c piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, hexahidro-1H-1, 4-diazepin-1-ilo y cicloalquilo C3-7 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C1-4, alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos trifluorometilo;

en el que en las definiciones de R5a, R5b y R5c ,

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, (C=O) -NR7R8, acilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4, tetrahidrofuraniloxilo,

alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y ciclopropilo,

y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo y alquiloxilo C1-4;

Ar2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo y pirazolilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

Ar2 es quinolinilo;

La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; NR9;

NR9-alcanodiilo C1-4; alcanodiil C1-4-NR9; (C=O) -NR12; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo e hidroxilo; dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6;

cada R7 es independientemente acilo C1-4 o alquilo C1-4;

R9 es hidrógeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4;

R12 es hidrógeno;

una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A1 representa C-O-CH3; A2 representa CH o N.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Het1 es un heterociclo que tiene la fórmula (a) o (b) .

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Het1 es un heterociclo que tiene la fórmula (a) .

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C1-4; R2 es hidrógeno; X es CH; A1 es CR3a; en el que R3a es alquiloxilo C1-4; A2 es CH oN; A3 y A4 sonCH; Het1 es un heterociclo que tiene la fórmula (a) ; en la que R4a es alquilo C1-6; R5a es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que

consiste en halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; La representa NH.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es

N-[2-fluoro-3-metoxi-5- (trifluorometil) fenil]-3-[6-metoxi-5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2-piridinil]-1-metil-1H-1, 2, 4-triazol5-amina, N-[2-fluoro-3-metoxi-5- (trifluorometil) fenil]-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]-1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5

amina, 3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]-1-metil-N- (2-metilfenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-amina, N-[3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil]-3-[6-metoxi-5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2-piridinil]-1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]-3-[6-metoxi-5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2-piridinil]-1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5- (trifluorometoxi) fenil]-3-[6-metoxi-5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2-piridinil]-1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]-1-metil-N-[2- (trifluorometil) fenil]-1H-1, 2, 4-triazol-5-amina, o N-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]-3-[6-metoxi-5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2-piridinil]-1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-amina, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que el compuesto es 3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]-1metil-N- (2-metilfenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-amina.

10. Compuesto según la reivindicación 8, en el que el compuesto es N-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]-3-[6-metoxi-5 (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2-piridinil]-1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-amina,

una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que el compuesto es N-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]-3-[6-metoxi-5 (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2-piridinil]-1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-amina.

12. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como medicamento.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades o estados seleccionados del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.

15. Compuesto según la reivindicación 14, en el que el compuesto es para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedad de Alzheimer.