DERIVADOS DE TIENO(2,3-B)PIRIDINA UTILES COMO ANTAGONISTAS DE LA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA.

Un compuesto de fórmula (II)

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E04078019.

Solicitante: ORTHO-MCNEIL PHARMACEUTICAL, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: U.S. ROUTE NO.202,RARITAN, NJ 08869-0602.

Inventor/es: SUI, ZHIHUA, MACIELAG, MARK, LANTER, JAMES, C..

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 11 de Diciembre de 2001.

Fecha Concesión Europea: 2 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D405/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D495/04 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
  • C07D495/14 C07D 495/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/435 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61P15/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07D215/22 C07D […] › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › unidos en posición 2 ó 4.
  • C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07D495/04 C07D 495/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Clasificación antigua:

  • A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61P15/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07D215/22 C07D 215/00 […] › unidos en posición 2 ó 4.
  • C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07D495/04 C07D 495/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia, Chipre.


Fragmento de la descripción:

Derivados de tieno(2,3-b)piridina útiles como antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 7-heterocicliltieno[2,3-b]piridina, a composiciones farmacéuticas que los contienen que pueden usarse en el tratamiento de trastornos y afecciones asociadas con la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Los compuestos de la invención son antagonistas de GnRH, útiles en el tratamiento de la infertilidad, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna (BPH) y útiles como anticonceptivos.

Antecedentes de la invención

La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), denominada también hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) es una amida decapéptido lineal, pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, aislada originalmente de fuentes porcinas (Matsuo, H., et. al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1972, 43, 1334-1339) y ovinas (Burgus, R., et. al., PNAS, USA, 1972, 69, 278-282). GnRH desempeña un papel fundamental en el sistema reproductor. La hormona se libera desde el hipotálamo y actúa sobre la glándula pituitaria para estimular la biosíntesis y secreción de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH). La LH liberada de la glándula pituitaria es responsable principalmente de la regulación de la producción de esteroides en las gónadas tanto en hombres como en mujeres, mientras que la FSH regula la espermatogénesis en hombres y el desarrollo folicular en mujeres.

Las terapias basadas en GnRH que usan agonistas y antagonistas peptídicos de GnRH se han demostrado eficaces en el tratamiento de afecciones asociadas con la liberación de LH/FSH, tal como endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad ovárica poliquística, pubertad precoz y alguna neoplasia dependiente de esteroides gonadales, particularmente cáncer de próstata, cáncer de mama y cáncer de ovarios. Los agonistas y antagonistas de GnRH también son útiles en el tratamiento de la fertilidad y como anticonceptivos tanto en hombres como en mujeres.

Aunque los compuestos de la presente invención son útiles principalmente para el tratamiento de trastornos y afecciones asociadas con el sistema reproductor, pueden usarse también para el tratamiento de otros trastornos y afecciones mediados por GnRH, incluyendo adenomas gonadotropos pituitarios, trastornos del sueño, hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata.

Los agonistas de GnRH de tipo péptido se conocen, por ejemplo derivados de péptidos de cadena lineal (Patente de Estados Unidos Nº 5140009 y 517835), derivados de hexapéptido cíclico (Solicitud de Patente Japonesa pública Nº 61 (1986)-191698), y derivados de péptido bicíclico (J. Med. Chem. 1993, 36, 3265). Sin embargo, debido a la ausencia de biodisponibilidad, estos compuestos están limitados a administración intravenosa y subcutánea.

Recientemente, se han descrito los antagonistas de GnRH no peptídicos de molécula pequeña. Kato, et al., en el documento EP0679642 describen derivados de isocromano que tienen una actividad antagonizante del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina así como actividades antagonista de calcio y de inhibición de la captación de monoamina.

Ohkawa et al., en el documento WO96/38438 describen derivados de diazepina tricíclicos que tienen una actividad antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina. Ohkawa et al., en el documento WO95/29900 describe compuestos heterocíclicos condensados que tienen acción antagonista del receptor de GnRH y/o una acción para mejorar las alteraciones del sueño.

Furuya et al., en el documento WO97/14682 describen derivados de quinolona como antagonistas de GnRH, útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para la prevención o tratamiento de enfermedades dependientes de las hormonas sexuales.

Goulet et al., en el documento WO97/44037 y en el documento WO97/44041, Goulet et al., en el documento WO97/44321 y Goulet et al., en el documento WO97/44339 describen antagonistas no peptídicos de GnRH útiles para el tratamiento de diversas afecciones relacionadas con hormonas sexuales en hombres y mujeres. Goulet et al., en los documentos WO97/21703 y WO97/21707 describen antagonistas no peptídicos de GnRH útiles para el tratamiento de diversas afecciones relacionadas con hormonas sexuales en hombres y mujeres.

Furuya et al., en el documento WO95/28405 describen derivados de tiofeno bicíclicos con actividad antagonizante del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina. Furuya et al., en el documento WO97/41126 describe derivados de 4,7-dihidro-4-oxotieno[2,3-b]piridina que tienen actividad antagonista de GnRH. Furuya, et al., en el documento WO97/14697 describen derivados de tieno[2,3-b] piridina como antagonistas de GnRH.

El documento US 6.015.789 describe derivados de tiofeno bicíclicos que tienen una estructura como se muestra en la fórmula II a continuación donde R5 es un grupo arilo y X es O.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II):


en la que

L1 se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CH(CH3) y C(CH3)2;

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en la que el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo o -C(O)-cicloalquilo;

X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NRA; donde RA se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-RB, -C(O)O-RB, -C(O)NH2, -C(O)-NHRb, -C(O)-N(RB)2 y -C(O)NHNH2;

en la que RB se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo y cicloalquilo;

como alternativa X es N y se toma junto con R4 para formar una estructura de anillo seleccionada entre el grupo que consiste en pirazolilo, dihidropirazolilo, isoxazolinilo y dihidropirimidinilo; en la que la estructura de anillo está sustituida opcionalmente con uno o más RC;

en la que cada RC se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, -O-arilo, aralquilo y -O-aralquilo;

L2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; donde el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, ciano o sulfonamido;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; donde el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, ciano o sulfonamido;

con la condición de que cuando X es O, entonces R5 se selecciona entre el grupo que consiste en heteroarilo o heterocicloalquilo; donde el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, ciano o sulfonamido;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En un aspecto de la presente invención, el compuesto hidrazida del ácido 4,7-dihidro-2-(4-metoxifenil)-7-[(2-metoxifenil)metil]-3-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-4-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (II)


en la que

L1 se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CH(CH3) y C(CH3)2;

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en la que el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo o -C(O)-cicloalquilo;

X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NRA; donde RA se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-RB, -C(O)O-RB, -C(O)NH2, -C(O)-NHRb, -C(O)-N(Rb)2 y -C(O)NHNH2;

en la que RB se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo y cicloalquilo;

como alternativa X es N y se toma junto con R4 para formar una estructura de anillo seleccionada entre el grupo que consiste en pirazolilo, dihidropirazolilo, isoxazolinilo y dihidropirimidinilo; en la que la estructura de anillo está sustituida opcionalmente con uno o más RC;

en la que cada RC se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, -O-arilo, aralquilo y -O-aralquilo;

L2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; donde el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, ciano o sulfonamido;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; donde el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, ciano o sulfonamido;

con la condición de que cuando X es O, entonces R5 se selecciona entre el grupo que consiste en heteroarilo o heterocicloalquilo; donde el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, ciano o sulfonamido;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es NRA o X es N y se toma junto con R4 para formar una estructura de anillo seleccionada entre el grupo que consiste en pirazolilo, dihidropirazolilo, isoxazolinilo y dihidropirimidinilo; en la que la estructura de anillo está opcionalmente sustituida con uno o más RC; en la que cada RC se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, -O-arilo, aralquilo y -O-aralquilo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 identificado como 2,5-dihidro-7-(4-metoxifenil)-5-[(2-metoxifenil)metil]-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-3H-pirazolo[3,4-d]tieno[2,3-b]piridin-3-ona; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Un compuesto identificado como hidrazida del ácido 4,7-dihidro-2-(4-metoxifenil)-7-[(2-metoxifenil)metil]-3-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-4-oxo-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.

6. Una composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición como se ha definido en la reivindicación 5 para usar en el tratamiento de un trastorno o enfermedad que responde a antagonismo de la GnRH.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que el trastorno o enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en infertilidad, cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna (BPH).

10. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en infertilidad, cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna (BPH).

11. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 4.

12. Una composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto de la reivindicación 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición como se ha definido en la reivindicación 12 para usar en el tratamiento de un trastorno o enfermedad que responde a antagonismo de la GnRH.

15. La composición de la reivindicación 14, en la que el trastorno o enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en infertilidad, cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna (BPH).

16. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 4 para usar en el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en infertilidad, cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna (BPH).


 

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