Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas BLC con compañeros de unión.

Un compuesto representado por la fórmula 1:

o una forma insaturada del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que

Y es -C

(R10)2-, -(C≥O)-, -(C≥S)- o -C(≥NR10)-;

X es -N(R10)-, o un enlace;

m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

A es -S(O)-, -S(O)2-,

o -C(A1)(A2)-;

cada uno de A1 y A2 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -CO2R10, -S(O)2N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2OR10, - S(O)2R10; o tiene la fórmula 1a:

en la que independientemente para cada aparición de 1a;

n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

R15 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, - N(R10)C(O)N(R10)2, -CO2R10 o -C(O)N(R10)2; o es un anillo policíclico que contiene 8-14 átomos de carbono, de los que uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

o A1 y A2 tomados juntos forman ≥O o ≥S; o A1 y A2 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterociclilo de 5 a 8 miembros, del que uno o dos átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

B es O, S, -(C≥O)-, -(C≥S)- o.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/047861.

Solicitante: INFINITY DISCOVERY, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 780 Memorial Drive Cambridge, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CASTRO, ALFREDO, C., GROGAN, MICHAEL J., PELUSO,STEPHANE, SNYDER,Daniel A, HOLSON,Edward B, HOPKINS,Brian T, KONEY,Nii O.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/445 (Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/16 (Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5375 (1,4-Oxazinas, p. ej. morfolina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/426 (1,3-Tiazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D277/06 (con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/402 (substituidos por un grupo arilo en posición 1, p. ej. piretanida)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados... > C07D211/60 (Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D265/30 (no condensadas con otros ciclos)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas BLC con compañeros de unión Antecedentes de la invención La presente invención se refiere generalmente a compuestos heterocíclicos útiles para tratar el cáncer.

La apoptosis, o muerte celular programada, es importante para el desarrollo embrionario/anatómico normal, la defensa del hospedador y la supresión de la oncogénesis. Se ha implicado una regulación defectuosa de la apoptosis con el cáncer y muchas otras patologías humanas que son el resultado de un desequilibrio entre los procesos de división celular y muerte celular. Un punto de control central de la apoptosis es la regulación de la liberación del citocromo C por parte de la mitocondria. La liberación del citocromo C se regula, en parte, por miembros de la familia de Bcl-2. La familia de proteínas de Bcl-2 incluye tanto moléculas anti-apoptóticas, tales como Bcl-2 y Bcl-XL, como moléculas pro-apoptóticas, como Bax, Bak, Bid y Bad. Bcl-2 contribuye a la progresión celular del cáncer previniendo la renovación celular normal causada por mecanismos fisiológicos de muerte celular. La sobreexpresión de Bcl-2 se ha observado en el 70 % de los cánceres de mama y muchas otras formas de cáncer.

Se ha mostrado que varias moléculas pequeñas inhiben la función de Bcl-2. Sin embargo, existe la necesidad de moléculas orgánicas pequeñas adicionales que se unan a Bcl-2 y bloqueen su función anti-apoptótica en cáncer y promuevan la muerte celular en tumores.

Pulley H y col. (Drugs of the Future, vol. 29, Nº 4, abril de 2004, páginas 369-381) describen inhibidores de moléculas pequeñas de la proteína de Bcl-2.

Sumario de la invención Un aspecto de la invención se refiere a compuestos heterocíclicos y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto como se define por la reivindicación 1 adjunta a la misma. En algunos casos, el compuesto heterocíclico comprende un núcleo heterocíclico de cinco miembros que contiene nitrógeno, tal como una pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina o imidazolidina. En otros casos, el compuesto heterocíclico comprende un núcleo heterocíclico de seis miembros que contiene nitrógeno, tal como una piperidina y morfolina. En algunos casos, el anillo heterocíclico de cinco o seis miembros puede estar sustituido con un grupo oxo o tioxo (por ejemplo, pirrolidona, oxazolidinona, imidazolidona, tiazolidona) ; un átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico está unido a un grupo aralquilo sustituido; el grupo aralquilo sustituido es un grupo bencilo sustituido; el anillo heterocíclico está sustituido con un grupo hidroxi metilo o un grupo hidroxi etilo; el anillo heterocíclico está sustituido con un grupo hidroxi metilo y un grupo hidroxi etilo; y/o el anillo heterocíclico está sustituido con un grupo amida.

Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos heterocíclicos de la invención, o sales de los mismos. Un aspecto adicional de la presente invención describe un método para usar los compuestos anteriores, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en solitario o en combinación con otros agentes para tratar cáncer. Específicamente, la invención describe un método terapéutico que comprende tratar una afección caracterizada por la proliferación patológica de células de mamíferos administrando una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.

Descripción detallada de la invención Definiciones Las definiciones de los términos usados en el presente documento tienen la intención de incorporar las definiciones del estado de la técnica actual para cada término en los campos químico y farmacéutico. Cuando sea apropiado, se proporciona ejemplificación. Las definiciones se aplican a los términos a medida que se usan a lo largo de toda esta memoria descriptiva, a menos que otra cosa las limite en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.

Como se usa en este documento, la definición de cada expresión, por ejemplo, alquilo, m, n, etc., cuando se produce más de una vez en cualquier estructura, pretende ser independiente de su definición en cualquier parte en la misma estructura.

El término "acilamino" se refiere a un resto que puede representarse por la fórmula general:

en la que R50 es como se define a continuación, y R54 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o - (CH2) m-R61, en la que m y R61 son como se definen a continuación.

Las expresiones "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y una posible sustitución para los alquilos que se han descrito anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace respectivamente.

Las expresiones "alcoxilo" o "alcoxi" se refieren a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi y similares.

El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos) , grupos cicloalquilo alquilo sustituidos y grupos alquilo cicloalquilo sustituidos. En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C1-C30 para la cadena lineal, C3-C30 para la cadena ramificada) , y en otras realizaciones 20 o menos. De forma análoga, en ciertas realizaciones, los cicloalquilo tienen de 3-10 átomos de carbono en su estructura anular, y en otras realizaciones tienen 5, 6 ó 7 carbonos en la estructura anular. En ciertas realizaciones los cicloalquilos, bicicloalquilos y policicloalquilos pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes alquilo.

El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un radical azufre unido al mismo. En ciertas realizaciones, el resto "alquiltio" se representa por uno de -S-alquilo, -S-alquenilo, -Salquinilo y -S- (CH2) m-R61, en la que m y R61 se definen a continuación. Los grupos alquiltio representativos incluyen metiltio, etiltio y similares.

El término "amido" se reconoce en la técnica como un carbonilo amino-sustituido e incluye un resto que puede representarse por la fórmula general:

en la que R50 y R51 son como se definen a continuación. Ciertas realizaciones de la amida en la presente invención no incluirán imidas que puedan ser inestables.

Las expresiones "amina" y "amino" se reconocen en la técnica y se refieren tanto a aminas no sustituidas como sustituidas, por ejemplo, un resto que puede representarse por las fórmulas generales:

en las que cada uno de R50, R51 y R52 representa independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, (CH2) m-R61, o R50 y R51, tomados junto con el átomo N al que están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular; R61 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un número entero en el intervalo de 1 a 8. En otras realizaciones, cada uno de R50 y R51 (y opcionalmente R52) representa independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o - (CH2) m-R61. Por lo tanto, el término "alquilamina" incluye un grupo amina, como se ha definido anteriormente, que tiene un alquilo sustituido o sin sustituir unido al mismo, es decir, al menos uno de R50 y R51 es un grupo alquilo.

El término "aralquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, un... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la fórmula 1:

o una forma insaturada del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que Y es -C (R10) 2-, - (C=O) -, - (C=S) -o -C (=NR10) -; X es -N (R10) -, o un enlace; 10 mes0, 1, 2, 3, 4, 5ó6; A es -S (O) -, -S (O) 2-,

o -C (A1) (A2) -; cada uno de A1 y A2 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C (O) N (R10) 2, -C (O) R10, -CO2R10, -S (O) 2N (R10) 2, -S (O) R10, -S (O) 2OR10, S (O) 2R10; o tiene la fórmula 1a:

en la que independientemente para cada aparición de 1a;

nes1, 2, 3, 4, 5ó6; R15 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, -N (R10) 2, -N (R10) CO2R10, N (R10) C (O) N (R10) 2, -CO2R10 o -C (O) N (R10) 2; o es un anillo policíclico que contiene 8-14 átomos de carbono, de los que uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

o A1 y A2 tomados juntos forman =O o =S; o A1 y A2 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterociclilo de 5 a 8 miembros, del que uno o dos átomos en el anillo son independientemente S, O o N; B es O, S, - (C=O) -, - (C=S) -o,

o tiene la fórmula 1b:

en la que D es N o CR10;

p es 0, 1, 2, 3, 4ó 5; cada uno de R7 y R8 es independientemente en cada aparición H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo o heteroarilo; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 3-8 miembros; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 4-8 miembros; R9 es H, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, -N (R10) 2, -N (R10) CO2R10, -N (R10) C (O) N (R10) 2 -CO2R10, - OCO2R10, -OC (O) N (R10) 2 -C (O) N (R10) 2, haluro, nitrilo, nitro o aciltio;

R1 tiene la fórmula 1c:

enlaque q es 0, 1, 2, 3, 4ó 5;

r es 0, 1, 2, 3, 4 ó5;

Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico 15 con 5-14 átomos en el anillo, de los que uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

o Ar1 se representa por la fórmula 1d:

en la que ses0, 1, 2, 3ó4; cada uno de X2 y X3 es independientemente en cada aparición H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxilo, aciloxi, nitrilo, nitro, haluro, OR11, C (O) N (R10) (R11) , -C (O) R11, -CO2R11, -S (O) 2N (R10) (R11) , SR11, -S (O) R11, -S (O) 2OR11, -S (O) 2R11, C (=NR10) N (R10) (R1) o -C (=NR10) (R11) ; o tiene la fórmula 1a;

Ar2 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los que uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; X1 es un enlace, -C (R10) 2-, -S-, - (NR11) -o -O-;

R2 es H, un alquilo o alquenilo ramificado o sin ramificar, cicloalquilo, heterociclilo o bicicloalquilo; o tiene la fórmula 1a: R3 es H, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, -N (R10) 2, -N (R10) CO2R10, -N (R10) C (O) N (R10) 2 -CO2R10, -OCO2R10, -OC (O) N (R10) 2, -C (O) N (R10) 2, haluro, nitrilo, nitro o aciltio; cada uno de R4, R5 y R10 independientemente en cada aparición es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo; o tiene la fórmula 1a; o cualquiera de dos casos de R10 tomados juntos forman un anillo de 3-8 miembros;

o R4 y R5 tomados juntos forman un anillo de 3-8 miembros; R6 es H o alquilo; R11 es independientemente en cada aparición H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo o -[C (R12) (R13) ]t-R14;

enlaque t es 0, 1, 2, 3, 4 ó5; cada uno de R12 y R1 es independientemente en cada aparición H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; y R14 es independientemente en cada aparición H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino, amido 45 o carboxilo con la condición de que el compuesto tenga la fórmula 4

en la que Y es -C (R10) 2-, - (C=O) -o - (C=S) -; X es -N (R10) -; m es 0, 1, 2, 3 ó4; s es 0, 1, 2, 3; cada uno de A1 y A2 es independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C (O) N (R10) 2, -C (O) R10, -CO2R10, -S (O) 2N (R10) 2, -S (O) R10, -S (O) 2OR10 o -S (O) 2R10; o tiene la fórmula 4a:

n es 1, 2, 3, 4, 5ó 6; y R15 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, -N (R10) 2, -N (R10) CO2R10, N (R10) C (O) N (R10) 2, -CO2R10 o -C (O) N (R10) 2; o es un anillo policíclico que contiene 8-14 átomos de carbono, de los que uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

o A1 y A2 tomados juntos forman =O o =S; B es O, S, - (C=O) -o - (C=S) -; o tiene la fórmula 4b:

en la que D es N o CR10; * p es 0, 1, 2, 3; cada uno de R7 y R8 es independientemente en cada aparición H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo o heteroarilo; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 3-8 miembros; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de 4-8 miembros; R9 es H, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, -N (R10) 2, -N (R10) CO2R10, -N (R10) C (O) N (R10) 2, -CO2R10, - OCO2R10, -OC (O) N (R10) 2, -C (O) N (R10) 2, haluro, nitrilo, nitro o aciltio;

R6 es H o alquilo; cada uno de R12 y R13 es independientemente en cada aparición H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R14 es independientemente en cada aparición H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino, amido

o carboxilo; R16 es H, alquilo, alquenilo u OR11; o tiene la fórmula 4a; cada uno de X3 independientemente en cada aparición es H o haluro; R18 es alquilo, alquenilo, haluro, nitro o amino; cada uno de R20 y R21 es independientemente H, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi, o -[C (R22) (R23) ]t-R24;

t es independientemente en cada aparición 1, 2, 3, 4 ó 5; cada uno de R22 y R23 es independientemente en cada aparición H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; y R24 es independientemente en cada aparición H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino, amido

o carboxilo. en donde el término alquilo se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos) , grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo, y en donde el término arilo incluye grupos aromáticos de anillo sencillo de 5, 6 y 7 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, y en donde el anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones en el anillo con halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, -CF3 o -CN.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es - (C=O) -y X es -NH-; o en el que B tiene la fórmula 6a o 6b:

en las que pes0, 1ó2; cada uno de R7 y R8 independientemente en cada aparición es H o alquilo; y R9 es H, -OR10, -N (R10) 2, -N (R10) CO2R10, -N (R10) C (O) N (R10) 2, -OCO2R10, o -OC (O) N (R10) 2; o en las que B es S.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A1 y A2 tomados juntos forman =O y B tiene la fórmula 8:

en la que p es 0, 1ó 2; 30 cada uno de R7 y R8 independientemente en cada aparición es H o alquilo; y R9 es H, -OR10, -N (R10) 2, -N (R10) CO2R10, -N (R10) C (O) N (R10) 2, -OCO2R10 o -OC (O) N (R10) 2.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de A1 y A2 es H.

5. Un compuesto representado por la fórmula 15:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que m representa independientemente en cada aparición 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

cada uno de A1 y A2 es independientemente en cada aparición H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C (O) N (R10) 2, -C (O) R10, -CO2R10, -S (O) 2N (R10) 2, -S (O) R10, S (O) 2OR10, -S (O) 2R10; o tiene la fórmula 14a:

en la que independientemente para cada aparición de 14a;

n es 1, 2, 3, 4, 5ó 6; y

R15 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, -N (R10) 2, -N (R10) CO2R10, 10 N (R10) C (O) N (R10) 2, -CO2R10 o -C (O) N (R10) 2; o es un anillo policíclico que contiene 8-14 átomos de carbono,

de los que uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

o A1 y A2 tomados juntos forman =O o =S; o A1 y A2 tomados junto con el carbono al que están unidos forman un heterociclilo de 5 a 8 miembros, del que uno o dos átomos en el anillo son independientemente S, O o N; B es - (C (R) 2X) -, - (XC (R) 2) -o - (C (R) 2) 2-;

X independientemente en cada aparición es S, - (NR10) -o -O-; R independientemente en cada aparición es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o tiene la fórmula 14a; R1 tiene la fórmula 14b:

en la que q es 0, 1, 2, 3, 4ó 5; r es 0, 1, 2, 3, 4 ó5;

Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los que uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

o Ar1 se representa por la fórmula 14c:

en la que ses0, 1, 2, 3ó4; cada uno de X2 y X3 es independientemente en cada aparición H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxilo, aciloxi, nitrilo, nitro, haluro, -OR11, C (O) N (R10) (R11) , -C (O) R11, -CO2R11, -S (O) 2N (R10) (R11) , -SR11, -S (O) R11, -S (O) 2OR11, -S (O) 2R11, C (=NR10) N (R10) (R11) , o -C (=NR10) (R11) ; o tiene la fórmula 14a;

Ar2 representan independientemente en cada aparición arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los que uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; X1 es un enlace, - (C (R10) 2) -, -S-, - (NR10) -o -O-;

R3 es H, heterociclilo, heteroarilo, -OR10, -SR10, -N (R10) 2; -N (R10) CO2R10, -N (R10) C (O) N (R10) 2, -CO2R10, -OCO2R10, -OC (O) N (R10) 2, -C (O) N (R10) 2, haluro, nitrilo, nitro o aciltio; cada uno de R4, R5 y R10 es independientemente en cada aparición H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo; o tiene la fórmula 14a; o cualquiera de dos casos de R10 tomados juntos forman un anillo de 3-8 miembros; o R4 y R5 tomados juntos forman un anillo de 3-8

miembros; R6 es H o alquilo; R11 independientemente en cada aparición es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo o -[C (R12) (R13) t-R14; en la que t es 0, 1, 2, 3, 4 ó5;

cada uno de R12 y R13 es independientemente en cada aparición H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; y R14 es independientemente en cada aparición H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, alcoxi, amino, amido o carboxilo.

6. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

7. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 ó 6; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6 para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6 y uno o más agentes quimioterapéuticos para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer.