Compuestos de imidazopiridinil-aminopiridina.

Un compuesto que tiene la Fórmula I:**Fórmula**

o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en la que:

X1 es N y X2 es CRx;

cada uno de Rx, R1 y R3 es independientemente H, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; x es 0, 1, 2 o 3;

y es 0, 1, 2, 3 o 4;

cada Rp1 es independientemente hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, o amino sin sustituir o sustituido;

cada Rp2 es independientemente hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

Rn5 y Rn6 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, C

(O)R8, C(O)OR8, S(O)R8, o S(O)2R8;

R8 es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

R es H, hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o Q-T;

Q es un enlace o un enlazador de alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido;

T es NRn1Rn2, C(O)Ro, S(O)Rs o S(O)2Rs;

Rn1 es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

Rn2 es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4'R4, S(O)R5, S(O)2R5, S(O)NR5'R5, o S(O)2NR5'R5, o Rn1 y Rn2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/062440.

Solicitante: ARQULE, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 19 PRESIDENTIAL WAY WOBURN, MA 01801 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LAPIERRE, JEAN-MARC, HILL, JASON, LIU,YANBIN, ASHWELL,MARK A, BRASSARD,CHRIS, FILIKOV,ANTON, KOERNER,STEFFI, NAMDEV,NIVEDITA, NICEWONGER,ROBERT, PALMA,ROCIO, TANDON,MANISH, VENSEL,DAVID, MATSUDA,AKIHISA, IIMURA,SHIN, YAMAMOTO,YUKO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/437 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de imidazopiridinil-aminopiridina

Antecedentes de la invención El cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos, superado solo por las cardiopatías. (Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.) . A pesar de los recientes avances en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer, la cirugía y la radioterapia pueden ser curativas si el cáncer se encuentra en sus etapas iniciales, pero los tratamientos actuales para las enfermedades metastásicas son principalmente paliativos y rara vez ofrecen una cura a largo plazo. Incluso con las nuevas quimioterapias introducidas en el mercado continúa la necesidad de nuevos fármacos eficaces en monoterapias o en combinación con agentes existentes como tratamiento de primera línea, y como tratamientos de segunda y tercera línea en el tratamiento de tumores resistentes.

Las células cancerosas son por definición heterogéneas. Por ejemplo, en un único tejido o tipo de célula, múltiples mecanismos "mutacionales" pueden conducir al desarrollo del cáncer. De este modo, existe frecuentemente heterogeneidad entre células obtenidas de tumores del mismo tejido y el mismo tipo que se han originado en diferentes individuos. Los "mecanismos" mutacionales observados frecuentemente asociados con algunos cánceres pueden diferir entre un tipo y otro de tejido (por ejemplo, el "mecanismo" mutacional observado frecuentemente que conduce al

cáncer de colon puede diferir de los "mecanismos" observados frecuentemente que conducen a las leucemias) . Es por tanto a menudo difícil predecir si un cáncer concreto responderá a un agente quimioterapéutico concreto (Cancer Medicine 5ª Edición, Bast et al., B. C. Decker Inc., Hamilton, Ontario) .

Los componentes de las rutas de transducción de señales celulares que regulan el crecimiento y la diferenciación de las células normales pueden, cuando dejan de estar regulados, conducen al desarrollo de trastornos proliferativos celulares y cáncer. Mutaciones en proteínas de señalización celular pueden dar lugar a que dichas proteínas se expresen o se activen en niveles inadecuados o en momentos inadecuados del ciclo celular, lo que a su vez puede ocasionar crecimiento celular incontrolado o cambios en las propiedades de unión célula-célula. Por ejemplo, la falta de regulación de los receptores de las tirosinas quinasas debida a mutación, redisposición génica, amplificación génica, y expresión en exceso del receptor y el ligando se han implicado en el desarrollo y la progresión de los cánceres humanos.

La familia de la proteína AKT, cuyos miembros se denominan también proteínas quinasas B (PKB) juega un importante papel en la señalización celular en mamíferos. En seres humanos, existen tres genes en la familia AKT: Akt1, Akt2, y 35 Akt3. Estos genes codifican enzimas que son miembros de la familia de las proteínas quinasas específicas de serina/treonina. Akt1 está implicado en las rutas de supervivencia celular, inhibiendo los procesos apoptóticos. Akt1 puede ser también inducir rutas de síntesis de proteínas, y es por tanto una proteína de señalización clave en las rutas celulares que conducen a la hipertrofia del músculo esquelético, y el crecimiento general del tejido. Akt2 es una importante molécula de señalización en la ruta de señalización de la insulina y se requiere para inducir el transporte de glucosa. El papel de Akt3 es menos claro, aunque se cree que se expresa predominantemente en el cerebro.

La familia AKT regula la supervivencia y el metabolismo celular uniendo y regulando muchos efectores corriente abajo, por ejemplo, el Factor-KB nuclear las proteínas de la familia Bcl-2 y las doble minuto 2 de murino (MDM2) . Se sabe que Akt1 juega un papel en el ciclo celular. Además, Akt1 activado puede permitir la proliferación y la supervivencia de 45 células que tienen un impacto mutagénico sostenido y potencialmente mutagénico y, por tanto, puede contribuir a la adquisición de mutaciones en otros genes. Akt1 se ha implicado también en la angiogénesis y el desarrollo del tumor. Los estudios han mostrado que la deficiencia en Akt1 potencia la angiogénesis patológica y el crecimiento tumoral asociado con anomalías de la matriz en piel y vasos sanguíneos. Debido a que puede bloquear la apoptosis, y promover por tanto la supervivencia celular, Akt1 es un factor principal en muchos tipos de cáncer.

Por consiguiente, se necesitan nuevos compuestos y compuestos para su uso en procedimientos para modular genes AKT y tratar trastornos de la proliferación, incluyendo cáncer. La presente invención se dirige a estas necesidades.

Sumario de la invención 55 La presente invención proporciona, en parte, compuestos de imidazopiridinil-aminopiridina sustituidos de fórmula I, II, III o IV y procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I, II, III o IV:

en la que:

X1esNyX2esCRx; cada uno de Rx, R1, R2 y R3 es independientemente H, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; xes 0, 1, 2º 3; y es 0, 1, 2, 3 o4; Rp0 es H, hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cada Rp1 es independientemente hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, o amino sin sustituir o sustituido;

cada Rp2 es independientemente hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

Rn5 y Rn6 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6+ no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, C (O) R8, C (O) OR8, S (O) R8, o S (O) 2R8; R8 es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; R es H, hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende anillos de uno o dos, 3,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la Fórmula I:

o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en la que:

X1 es N y X2 es CRx; cada uno de Rx, R1 y R3 es independientemente H, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; xes 0, 1, 2º 3; y es 0, 1, 2, 3 o4;

cada Rp1 es independientemente hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, o amino sin sustituir o sustituido; cada Rp2 es independientemente hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; Rn5 y Rn6 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, C (O) R8, C (O) OR8, S (O) R8, o S (O) 2R8; R8 es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; R es H, hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o Q-T; Q es un enlace o un enlazador de alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido; T es NRn1Rn2, C (O) Ro, S (O) Rs o S (O) 2Rs;

Rn1 es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; Rn2 es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, C (O) R4, C (O) OR4, C (O) NR4’R4, S (O) R5, S (O) 2R5, S (O) NR5’R5, o S (O) 2NR5’R5, o Rn1 y Rn2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales 45 seleccionados entre N, O y S; R4, R4', R5 y R5' son, cada uno, independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

Ro es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, NRo1Ro2, u ORo3; Rs es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o NRs1Rs2; Ro1 y Ro2 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o

sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido

o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S,

o Ro1 y Ro2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S;

Ro3 es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y Rs1 y Rs2 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o Rs1 y Rs2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula II:

o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en la que:

cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente H, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

xes0, 1, 2º3; y es 0, 1, 2, 3 o4; cada Rp1 es independientemente hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, o amino sin sustituir o sustituido; cada Rp2 es independientemente hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; Rn5 y Rn6 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, C (O) R8, C (O) OR8, S (O) R8, o S (O) 2R8, R8 es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

RN es NR9R10 o C (O) R11; R9 es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, C (O) R12, C (O) OR12, C (O) NR12R13, S (O) R12, o 50 S (O) 2R12; R11 es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, OR14, o NR14R15; cada uno de R10, R12, R13, R14 y R15 es independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y

es un carbociclo o heterociclo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, 10 O y S y están opcionalmente sustituidos.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en la que x es 0 e y es 0.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en la que R1 es fenil sustituido o no sustituido. 15

5. El compuesto de la reivindicación 2, en la que es carbociclo no sustituido o sustituido seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y cicloheptenilo, o heterociclo seleccionado entre azetidinilo,

oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, diazetidinilo, dioxetanilo, ditietanilo, oxazetidinilo, tiazetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, triazolidinilo, oxadiazolidinilo, tiadiazolidinilo, piperidinilo, hexahidropirimidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazinanilo, tiazinanilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, y tiazepanilo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en la que es ciclobutilo no sustituido o sustituido u oxetanilo no sustituido o sustituido.

7. El compuesto de la reivindicación 2, en la que RN es NH2.

8. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula III:

o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en la que:

cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente H, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

xes0, 1, 2º3; y es 0, 1, 2, 3 o4; cada Rp1 es independientemente hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, o amino sin sustituir o sustituido; cada Rp2 es independientemente hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; Rn5 y Rn6 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, C (O) R8, C (O) OR8, S (O) R8, o S (O) 2R8; R8 es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; Q es un enlace o un enlazador de alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido; T es NRn1Rn2, C (O) Ro, S (O) Rs o S (O) 2Rs; Rn1 es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; Rn2 es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, o arilo C6-C10 no sustituido o sustituido heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, C (O) R4, C (O) OR4, C (O) NR4’ R4, S (O) R5, S (O) 2R5, S (O) NR5’R5, o S (O) 2NR5’R5, o Rn1 y Rn2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; R4, R4', R5 y R5' son, cada uno, independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; Ro es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, NRo1Ro2, u ORo3; Rs es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o NRs1Rs2; Ro1 y Ro2 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido

o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S,

o Ro1 y Ro2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; Ro3 es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y Rs1 y Rs2 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o Rs1 y Rs2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en la que x es 0 e y es 0.

10. El compuesto de la reivindicación 8, en la que Q es un enlace, o en la que Q es un enlazante de metilo.

11. El compuesto de la reivindicación 8, en la que T es NRn1Rn2.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en la que Rn1 es C (O) R4, C (O) OR4, C (O) NR4’R4, o S (O) 2R5.

13. El compuesto de la reivindicación 8, en la que T es C (O) Ro.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en la que Ro es NRo1Ro2.

15. El compuesto de la reivindicación 8, que tiene una de las siguientes fórmulas:

en la que:

m es 0, 1, 2, 3, 4º 5; cada Rp4 es independientemente hidroxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C6 no sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, C (O) R22, C (O) OR22, NR22C (O) R22, y NR22C (O) OR22; y R22 y R22' son, cada uno, independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido o arilo C6-C10 no sustituido o sustituido.

16. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula IV:

o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en la que:

cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente H, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 15 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; xes 0, 1, 2 o3; y es 0, 1, 2, 3 o4; Rpo es H, hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o

sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cada Rp1 es independientemente hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, o amino sin sustituir o sustituido; cada Rp2 es independientemente hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; Rn5 y Rn6 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, C (O) R8, C (O) OR8, S (O) R8, o S (O) 2R8; y R8 es H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S,

carbociclo C3-C10 no sustituido o sustituido, o heterociclo no sustituido o sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

17. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es:

19. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la 5 reivindicación 1, o una sal, solvato o hidrato del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

20. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en un procedimiento para tratar un trastorno celular proliferativo, en el que el compuesto es para administración a un sujeto que lo necesita en una cantidad terapéuticamente eficaz junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, de forma que se trata el trastorno.

21. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 20, que comprende además administrar al sujeto que lo necesita, un segundo agente antiproliferativo.