COMPUESTOS DE FENILPIRROLIDINA.

Compuestos de fenilpirrolidina.

Consiste en nuevas fenilpirrolidinas,

sus usos para el tratamiento o la prevención de las alteraciones melatoninérgicas y sus composiciones

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200702800.

Solicitante: FERRER INTERNACIONAL, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: BARCELONA.

Inventor/es: GUGLIETTA,ANTONIO, PALOMER,ALBERT, FALCO,JOSE L.

Fecha de Solicitud: 25 de Octubre de 2007.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 1 de Octubre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/40 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
  • C07D207/14 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro.

Clasificación PCT:

  • A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D207/14 C07D 207/00 […] › Atomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro.

Fragmento de la descripción:

Compuestos de fenilpirrolidina.

Campo de la técnica

La presente invención pertenece al sector de la técnica de los compuestos con actividad sobre los receptores de la melatonina, específicamente fenilpirrolidinas, y más específicamente 1-(3-alcoxi-fenil)-pirrolidin-3-il-aminas aciladas.

Estado de la técnica

El insomnio es el desorden del sueño más común, afectando al 20-40% de los adultos, con una incidencia creciente con la edad. El insomnio posee muchas causas. Una de ellas es la interrupción del ciclo normal de vigilia- sueño. Esta asincronía puede resultar en cambios patológicos. Un tratamiento terapéutico potencial que permita subsanar dicho efecto consiste en la resincronización del ciclo vigilia-sueño mediante la modulación del sistema melatoninérgico (Li-Qiang Sun, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15, 1345-49).

La melatonina es una hormona segregada en la glándula pineal responsable de la información fotoperiódica, del control del ciclo circadiano en mamíferos y de la modulación de la fisiología de la retina. La síntesis de la melatonina y su secreción durante la noche están controladas por el núcleo supraquiasmático y sincronizadas por la luz medioambiental (Osamu Uchikawa et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 4222-39; Pandi-Perumal et al., Nature Clinical Practice 2007, 3 (4), 221-228).

La segregación de la melatonina en humanos ocurre simultáneamente al sueño nocturno, y el incremento en los niveles de melatonina se correlaciona con el incremento en la propensión al sueño durante el anochecer.

En humanos, las aplicaciones clínicas de la melatonina van desde el tratamiento del síndrome del retraso en el sueño hasta el tratamiento del "jet lag", pasando por el tratamiento aplicado a trabajos nocturnos y como hipnótico propiamente dicho.

Los receptores de melatonina se han clasificado como MT1, MT2 y MT3, basándose en perfiles farmacológicos. El receptor MT1 está localizado en el Sistema Nervioso Central hipotalámico, mientras que el receptor MT2 se distribuye en el Sistema Nervioso Central y en la retina. Se ha descrito la presencia de receptores MT1 y MT2 a nivel periférico. Los receptores MT1 y MT2 están involucrados en gran cantidad de patologías, siendo las más representativas la depresión, el stress, las alteraciones del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral. El receptor MT3 ha sido recientemente caracterizado como el homólogo del enzima quinona reductasa-2 (QR2). MT1 y MT2 son receptores acoplados a proteína G (GPCR) cuya estimulación por un agonista conduce a una disminución en la actividad adenilato ciclasa y una consecuente disminución en el cAMP intracelular.

Las patentes US 4600723 y US 4665086 preconizan el uso de la melatonina para minimizar las alteraciones de los ritmos circadianos que se producen por el cambio de horarios laborales del día a la noche o del paso rápido a través de varias zonas horarias en avión ("jet lag"). Diversas familias de compuestos con actividad melatoninérgica han sido descritas en los documentos de patente EP 848699B1, US 5276051, US 5308866, US 5633276, US 5708005, US 6034239 (ramelteón), US 6143789, US 6310074, US 6583319, US 6737431, US 6908931, US 7235550, WO 8901472 y WO 2005062992.

La solicitud de patente WO 9608466 describe compuestos de indano como ligandos de los receptores de la melatonina pertenecientes a la fórmula:


donde los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 y las variables A, m y n tienen los significados allí descritos.

El ramelteón, N-[2-[(8S)-1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida, ha sido el primer agonista de melatonina introducido en terapéutica. Está indicado en insomnio y su mecanismo de acción se basa en el agonismo de los receptores MT1 y MT2.

El ramelteón es un compuesto no selectivo frente a MT1 y MT2, y selectivo frente a otros receptores a nivel central y periférico. La Ki es de 0.014 nM para MT1 y 0.045 nM para MT2. Presenta una buena absorción pero experimenta un efecto metabólico de primer paso importante. Se biotransforma en cuatro metabolitos, siendo uno de ellos, el M-II, activo y con un volumen de distribución importante. La eliminación del ramelteón es del 88%.

La investigación de nuevos agonistas de la melatonina útiles en el tratamiento del insomnio responde a una necesidad sanitaria fundamental, estando justificado por consiguiente seguir con la investigación de compuestos con propiedades mejoradas.

Así, la presente invención se dirige a nuevas 1-(3-alcoxi-fenil)-pirrolidin-3-il-aminas aciladas activas frente a los receptores de la melatonina, en particular los receptores MT1 y MT2. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por los receptores MT1 y MT2. Son ejemplos no limitativos de las alteraciones melatoninérgicas la depresión, el stress, las alteraciones del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fenilpirrolidina de fórmula general I


donde:

R1 es un radical seleccionado del grupo consistente en alquil lineal o ramificado (C1-C6) opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, NHR3, cicloalquil (C3-C6), CF3 y OR4;

R2 es un radical alquil lineal o ramificado (C1-C6);

R3 es un radical alquil lineal o ramificado (C1-C6);

R4 es un radical alquil lineal o ramificado (C1-C6); y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables son las sales que pueden administrarse a un paciente, tal como un mamífero (por ejemplo, sales que tienen seguridad aceptable en mamíferos para una pauta de dosificación dada). Tales sales se pueden obtener de bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales obtenidas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales obtenidas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas naturales y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Sales obtenidas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, edisílico, fumárico, gentísico, glucónico, glucurónico,...

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de fenilpirrolidina seleccionados del grupo consistente en:

1) (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida; 2) (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-isobutiramida; 3) (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-propionamida; 4) (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-acetamida; 5) (S)-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxamida; 6) (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-butiramida; 7) (S)-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-butiramida; 8) (S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-3-metil-butiramida; 9) (S)-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbamato de metilo; 10) (S)-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbamato de etilo; 11) (S)-2,2,2-trifluoro-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-acetamida; 12) (S)-2-fluoro-N-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-propionamida; y 13) (S)-3-[1-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-1-etilurea;

y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.

2. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las alteraciones melatoninérgicas.

3. El uso de un compuesto como el de la reivindicación 2 donde las alteraciones melatoninérgicas se seleccionan de la depresión, el stress, las alteraciones del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

5. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las alteraciones melatoninérgicas.

6. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 5 donde las alteraciones melatoninérgicas se seleccionan de la depresión, el stress, las alteraciones del sueño, la ansiedad, los trastornos afectivos estacionales, la patología cardiovascular, la patología del sistema digestivo, el insomnio o la fatiga debidos al "jet lag", la esquizofrenia, los ataques de pánico, la melancolía, las alteraciones del apetito, la obesidad, el insomnio, las enfermedades psicóticas, la epilepsia, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las alteraciones asociadas con el envejecimiento normal o patológico, la migraña, la pérdida de memoria, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones de la circulación cerebral.


 

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