Compuestos de bis(tio-hidrazida amida) en combinación con taxol, para tratar el cáncer.

Uso de un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o no sustituido;

R1 y R2 son independientemente un grupo arilo o un grupo arilo sustituido;

R3 y R4 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido;

R5-R6 son independientemente -H o un grupo alifático; y

Z es ≥O o ≥S;

para la producción de un medicamento para administración, en la misma o separada composición farmacéutica, con paclitaxel o un análogo de paclitaxel, para tratar melanoma o cáncer de riñón.

Antecedentes de la invención.

Hoy en día los oncólogos disponen de muchos fármacos nuevos para usarlos en el tratamiento de pacientes con cáncer. A menudo los tumores responden más al tratamiento cuando se administran en combinación fármacos anticancerígenos a los pacientes que cuando se administran los mismos fármacos individual y secuencialmente. Una ventaja de este enfoque es que los agentes anticancerígenos a menudo actúan sinérgicamente porque las células tumorales son atacadas simultáneamente por agentes que tienen múltiples modos de acción. Por eso, a menudo es posible conseguir reducciones del tamaño del tumor más rápidas mediante la administración de estos fármacos en combinación. Otra ventaja de la quimioterapia de combinación es que es más probable que los tumores se erradiquen completamente más y es menos probable que desarrollen resistencia frente a los fármacos anticancerígenos que están usándose para tratar al paciente.

Una limitación seria de la quimioterapia de combinación es que los agentes anticancerígenos generalmente tienen efectos secundarios graves, incluso cuando se administran individualmente. Por ejemplo, el agente anticancerígeno bien conocido taxol origina neutropenia, neuropatía, mucositis, anemia, trombocitopenia, bradicardia, diarrea y náuseas. Desafortunadamente, la toxicidad de los agentes anticancerígenos generalmente es aditiva cuando los fármacos se administran en combinación. Como resultado, generalmente no se combinan ciertos tipos de fármacos anticancerígenos. Los efectos secundarios tóxicos combinados de aquellos fármacos anticancerígenos que se administran simultáneamente pueden poner limitaciones graves sobre las cantidades que pueden usarse en combinación. A menudo, no es posible utilizar la terapia de combinación suficiente para conseguir los efectos sinérgicos deseados. Por tanto, existe una necesidad urgente de agentes que puedan potenciar las propiedades de ataque del tumor deseadas de los agentes anticancerígenos sin un aumento adicional de sus efectos secundarios no deseados.

WO-A-94/10995 divulga combinaciones antitumorales que consisten de taxol o Taxotere o análogos de los mismos combinados con al menos una sustancia terapéuticamente útil para tratar enfermedades neopásicas.

WO-A-99/34796.divulga una composición farmacéutica para uso en terapia antineoplásica en mamíferos que comprende un compuesto ureido biológicamente activo.

Sumario de la invención [0005] Se ha encontrado ahora que ciertos compuestos de bis[tio-hidrazida-amida] potencian significativamente la actividad anticancerígena de taxol. Por ejemplo, el compuesto (1) se utilizó en combinación con taxol (paclitaxel) para tratar tumores inducidos en ratones desnudos a partir de la línea celular de tumor de mama humano MDA-435. El volumen del tumor era aproximadamente cinco veces inferior tras 24 días de tratamiento en ratones a los que se había administrado 5 mg/kg de taxol y 25 mg/kg del compuesto (1) que en ratones a los que se había administrado solamente 50 mg/kg del compuesto (1) (ejemplo 13) . Estos resultados se muestran gráficamente en la figura 1. A continuación se muestra la estructura del compuesto (1) :

También se ha encontrado que estos compuestos de bis[tio-hidrazida-amida] tienen efectos secundarios tóxicos mínimos. Por ejemplo, los ratones tratados con taxol y el compuesto (1) mostraron poca, si alguna, pérdida de peso durante el periodo de tratamiento (véase la figura 2) . Basándose en estos resultados, se divulgan en el presente documento los compuestos novedosos que potencian la actividad anticancerígena de taxol, las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y los métodos de tratamiento de un sujeto con cáncer.

Una realización de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural (I) : [0008] Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbonado de cadena lineal sustituido o no sustituido. 00

Preferiblemente Y es un enlace covalente o -C (R7R8) -.

R1 y R2 son independientemente un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, R3 y R4 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido.

R5-R6 son independientemente -H o un grupo alifático.

R7 y R8 son cada uno independientemente -H, un grupo alifático o alifático sustituido, o R7 es -H y R8 es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o R7 y R8, tomados juntos, son un grupo alquileno C2-C6 sustituido o no sustituido.

Z es =O o =S.

En un aspecto, R1 y R2 en el compuesto representado por la fórmula (I) estructural no son ambos fenilo cuando Y es -C (R7R8) -, R3 y R4 son ambos fenilo y R5-R8 son todos -H.

Puede prepararse una composición farmacéutica que comprende un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto representado por la fórmula (I) estructural. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende una concentración eficaz del compuesto.

La presente invención se refiere a compuestos para uso en tratar a un sujeto que padece melanoma o cáncer de riñón. El medicamento para administrar al sujeto comprende una cantidad eficaz de taxol o un análogo de taxol y una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula estructural (I) .

Los compuestos descritos aumentan la actividad anticancerígena de taxol y análogos de taxol. Además, estos compuestos tienen efectos secundarios tóxicos mínimos. En consecuencia, es posible aumentar la eficacia de taxol y análogos del mismo cuando se usan en combinación con los compuestos descritos, incluso cuando se aproxima a las dosis más elevadas toleradas de taxol. Por tanto, se espera que la terapia de combinación con los compuestos de la presente invención proporcione resultados clínicos mejorados para los pacientes con cánceres que están tratándose con taxol. Mediante la administración conjunta de los compuestos descritos con taxol, también es posible conseguir la misma eficacia terapéutica previamente conseguida con dosis superiores de taxol, reduciendo de ese modo los efectos secundarios y mejorando la calidad de vida del paciente.

Breve descripción de los dibujos [0018] Los anteriores y otros objetos, características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción más particular de las realizaciones preferidas de la invención, tal como se ilustran en los dibujos adjuntos, que con caracteres de referencia similares se refieren a las mismas partes en todas las vistas diferentes. Los dibujos no son necesariamente a escala, poniendo énfasis en su lugar en la ilustración de los principios de la invención.

La figura 1 es una gráfica que muestra el volumen del tumor promedio en mililitros con el tiempo (en días) en ratones desnudos tratados con vehículo; compuesto (1) (50 mg/kg) ; paclitaxel (5 mg/kg) ; compuesto (1) (25 mg/kg) y paclitaxel (5 mg/kg) ; o compuesto (1) (50 mg/kg) y paclitaxel (5 mg/kg) . Los tumores se generaron a partir de la línea celular de tumor de mama humano MDA-435.

La figura 2 es una gráfica que muestra el cambio de peso en porcentaje con el tiempo en ratones desnudos tratados con vehículo; compuesto (1) (50 mg/kg) ; paclitaxel (5 mg/kg) ; compuesto (1) (25 mg/kg) y paclitaxel (5 mg/kg) ; o compuesto (1) (50 mg/kg) y paclitaxel (5 mg/kg) . Los ratones estuvieron tratándose para tumores generados a partir de la línea celular de tumor de mama humano MDA-435.

La figura 3 es la estructura de taxol (paclitaxel) .

La figura 4 es la estructura de taxotere (docetaxel) .

Las figuras 5-25 son cada una de las estructuras de un análogo de taxol.

La figura 26 es la estructura de un polímero que comprende un grupo análogo de taxol colgante del esqueleto de polímero. El polímero es un terpolímero de las tres unidades monoméricas mostradas.

Descripción detallada de la invención [0019] En una realización preferida, Y en la fórmula (I) estructural es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o no sustituido. R7 y R8 son tal como se describieron para la fórmula (I) estructural. Preferiblemente, Y es un enlace covalente, -C (R7R8) -, - (CH2CH2) -, trans- (CH=CH) -, cis- (CH=CH) -, o - (CC) -. Incluso más preferiblemente, Y es un enlace covalente o -C (R7R8) -.

En una realización preferida, Y en la fórmula (I) estructural es un enlace covalente o -C (R7R8) - y el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula estructural (III) :

R1-R8 son tal como se describieron para la fórmula (I) estructural. Y’ es un enlace covalente o -C (R7R8) -. Preferiblemente, R7 y R8 son ambos metilo; R7 y... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o no sustituido; R1 y R2 son independientemente un grupo arilo o un grupo arilo sustituido; R3 y R4 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido; 10 R5-R6 son independientemente -H o un grupo alifático; y Z es =O o =S; para la producción de un medicamento para administración, en la misma o separada composición farmacéutica, con paclitaxel o un análogo de paclitaxel, para tratar melanoma o cáncer de riñón.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para administración con paclitaxel o un análogo de paclitaxel, en un momento diferente al y en una composición farmacéutica separada del paclitaxel o análogo de paclitaxel.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para administración con paclitaxel o un análogo de paclitaxel, simultáneamente con pero en una composición farmacéutica separada del paclitaxel o análogo de paclitaxel.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para administración con paclitaxel o un análogo de paclitaxel, en la misma composición farmacéutica que el paclitaxel o análogo de paclitaxel.

5. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (III)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que Y’ es un enlace covalente o -CR7R8- y R7 y R8 son cada uno independientemente -H, un grupo alifático o alifático sustituido, o R7 es -H y R8 es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o R7 y R8, tomados juntos, son un grupo alquileno C2-C6 sustituido o no sustituido 6. El uso según la reivindicación 5, en el que el análogo de paclitaxel está representado por una fórmula estructural seleccionada de:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R10 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado C1-C20 o un grupo alquilo cíclico C3-C8, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado C1-C20 sustituido o un grupo alquilo cíclico C3-C8 sustituido, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, -SR19, -NHR19 o -OR19;

R11 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado C1-C20 o un grupo alquilo cíclico C3-C8, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado C1-C20 sustituido o un grupo alquilo cíclico C3-C8 sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido;

R12 es -H, -OH, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, -O-C (O) - (alquilo inferior) , -O-C (O) - (alquilo inferior sustituido) , -O-CH2-O- (alquilo inferior) , -S-CH2-O- (alquilo inferior) .

R13 es -H, -CH3, o, tomados junto con R14 -CH2-;

R14 es -H, -OH, alcoxi inferior, -O-C (O) - (alquilo inferior) , alcoxi inferior sustituido, -O-C (O) - (alquilo inferior sustituido) , -O-CH2-O-P (O) (OH) 2, -O-CH2-O- (alquilo inferior) , -O-CH2-S- (alquilo inferior) o, tomado junto con R20, un doble enlace;

R15 es -H, acilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoximetilo, alquiltiometilo, -C (O) -O (alquilo inferior) , -C (O) -O (alquilo inferior sustituido) , -C (O) -NH (alquilo inferior) o -C (O) -NH (alquilo inferior sustituido) ;

R16 es fenilo o fenilo sustituido;

R17 es -H, acilo inferior, acilo inferior sustituido, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido (alcoxi inferior) metilo o (alquil inferior) tiometilo;

R18 es -H, -CH3, o, tomado junto con R17 y los átomos de carbono a los que están unidos R17 y R18, un anillo heterocíclico no aromático de cinco o seis miembros;

R19 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado C1-C20 o un grupo alquilo cíclico C3-C8, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado C1-C20 sustituido o un grupo alquilo cíclico C3-C8 sustituido, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido;

R20 es -H o un halógeno; y

R21 es -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo inferior o acilo inferior sustituido,

en donde el término “alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado C1-C20 o un grupo alquilo cíclico C3-C8 y los términos “alcoxi inferior”, “acilo inferior”, “ (alcoxi inferior) metilo” y “ (alquil

inferior) tiometilo” significan -O- (alquilo inferior) , -C (O) - (alquilo inferior) , -CH2- (alquilo inferior) y -CH2-S- (alquilo inferior) , respectivamente, y los términos “alcoxi inferior sustituido” y “acilo inferior sustituido” significan -O- (alquilo inferior sustituido) y –C (O) - (alquilo inferior sustituido) , respectivamente.

7. El uso según la Reivindicación 6, en donde:

R10 es fenilo, terc-butoxilo, -S-CH2-CH- (CH3) 2, -S-CH (CH3) 3, -S- (CH2) 3CH3, -O-CH (CH3) 3, -NH-CH (CH3) 3, -CH=C (CH3) 2 o para-clorofenilo; R11 es fenilo, (CH3) 2CHCH2-, -2-furanilo, ciclopropilo o para-toluenilo; R12 es -H, -OH, CH3CO- o - (CH2) 2-N-morfolino; R13 es metilo, o, R13 y R14, tomados juntos, son -CH2-;

R14 es -H, -CH2SCH3 o -CH2-O-P (O) (OH) 2; R15 es CH3CO-; R16 es fenilo; R17 es -H, o, R17 y R18, tomados juntos, son -O-CO-O-; R18 es -H;

R20 es -H o -F; y R21 es -H, -C (O) -CHBr- (CH2) 13-CH3 o -C (O) - ( CH2) 14- CH3; -C (O) - CH2-CH (OH) -COOH, -C (O) - CH2-O-C (O) - CH2CH (NH2) -CONH2, -C (O) - CH2-O- CH2 CH2O CH3 o -C (O) -O-C (O) - CH2 CH3.

8. El uso según la Reivindicación 5, en donde el paclitaxel o análogo de paclitaxel:

está representado por una estructura mostrada en una cualquiera de las figuras 5-25; 20 es el copolímero de N- (2-hidroxipropil) metacrilamida, metacriloilglicina-2-hidroxipropilamida y

[2aR[2α, 4β, 4β, 6β, 9α (2R, 3S) , 11β, 12α, 12α , 12α

]]-6, 12b-diacetoxi-9-[3-benzamido-2- (metacriloil-glicil-L-fenilalanil-L-leucil.gliciloxi) -3-fenilpropioniloxi]-12-b enzoiloxi-4, 11-dihidroxi-4a, 8, 13, 13-tetrametil-2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b-dodecahidro-1H-7, 11-meta nociclodeca [3, 4]benz[1, 2-b]oxet-5-ona, o Paclitaxel o docetaxel.

9. El uso según la Reivindicación 6 en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (V) :

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que Y’ es un enlace covalente o -CR7R8-.

10. El uso según la Reivindicación 9, en el que R1 y R2 son ambos grupos arilo o arilo sustituido y R3 y R4 son ambos un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado C1-C20 o un grupo alquilo cíclico C3-C8 o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado C1-C20 sustituido o un grupo alquilo cíclico C3-C8 sustituido.

11. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en el que: Y es un enlace covalente o -CR7R8-;

R1 y R2 son ambos un grupo arilo sustituido o no sustituido;

R3 y R4 son ambos -H, metilo o etilo; y

R7 es -H y R8 es -H o metilo.

12. El uso según la reivindicación 11 en el que R1 y R2 son ambos fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -O-CORa, -CORa, -CN, -NO2, -COOH, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N (RaRb) , -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -CON (RaRb) , -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON (RaRb) , -NRcCO NH2, -NRcCONRaH, -NRcCON (RaRb) , -C (=NH) -NH2, -C (=NH) -NHRa, -C (=NH) -N (RaRb) , -C (=NRc) -NH2, -C (=NRc) -NHRa, -C (=NRc) -N (RaRb) , -NH-C (=NH) -NH2, -NH-C (=NH) -NHRa, -NH-C (=NH) -N (RaRb) , -NH-C (=NRc) -NH2, -NH-C (=NRc) -NHRa, -NH-C (=NRc) -N (RaRb) , -NRdH-C (=NH) -NH2, -NRd-C (=NH) -NHRa, -NRd-C (=NH) -N (RaRb) , -NRd-C (=NRc) - NH2, -NRd-C (=NRc) -NHRa, -NRd-C (=NRc) -N (RaRb) , -NHNH2, -NHNHRa, -NHNRaRb, -SO2NH2, -SO2NHRa, - SO2N RaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, - CRc =CHRa, -CCRa, -SH, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, grupo alquilo, grupo heterocíclico no aromático, grupo bencilo o grupo arilo en el que Ra-Rd son cada uno independientemente un grupo alquilo, bencilo, o grupo aromático o -NRaRd, tomados juntos, también pueden formar un grupo heterocíclico no aromático no sustituido.

13. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (I) es el compuesto siguiente

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

14. El uso según la reivindicación 13, en el que el que el análogo de paclitaxel es docetaxel.

15. El uso según la reivindicación 13, en el que el que el medicamento es para tratar melanoma.

16. El uso según la reivindicación 13, en el que el que el medicamento es para tratar cáncer de riñón.

17. El uso según la reivindicación 13, en el que el que el medicamento es para administración, en la misma o separada composición farmacéutica, con paclitaxel o docetaxel, para tratar melanoma.

18. El uso según la reivindicación 13, en el que el que el medicamento es para administración, en la misma o separada composición farmacéutica, con paclitaxel o docetaxel, para tratar cáncer de riñón.

19. Un compuesto de fórmula (I) , como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 9 a 13, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de melanoma o cáncer de riñón, por administración de dicho compuesto, en la misma o separada composición farmacéutica, con paclitaxel o un análogo de paclitaxel, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 8.

20. Compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 19, en el que la administración de dicho compuesto es en un momento diferente al y en una composición farmacéutica separada del paclitaxel o análogo de paclitaxel.

21. Compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 19, en el que la administración de dicho compuesto es simultáneamente con pero en una composición farmacéutica separada del paclitaxel o análogo de paclitaxel.

22. Compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 19, en el que la administración de dicho compuesto es en la misma composición farmacéutica que el paclitaxel o análogo de paclitaxel.

23. Compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 19, en el que el compuesto de fórmula (I) es el compuesto siguiente

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

24. Compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 23, en el que el análogo de paclitaxel es docetaxel.

25. Compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 23, en el que el uso es en tratamiento de melanoma.

26. Compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 23, en el que el uso es en tratamiento de cáncer de 5 riñon.

27. Compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 23, en el que el uso es en el tratamiento de melanoma por administración de dicho compuesto, en la misma o separada composición farmacéutica, con paclitaxel o docetaxel.

28. Compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 23, en el que el uso es en el tratamiento de cáncer

de roñón por administración de dicho compuesto, en la misma o separada composición farmacéutica, con paclitaxel o docetaxel.