Terapia de combinación contra el cáncer con compuestos inhibidores de HSP90.

Un compuesto seleccionado entre:

(a) 3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(1-metil-indol-5-il)-5-hidroxi-[1,

2,4]triazol, o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo; o

(b) dihidrógeno fosfato de 5-hidroxi-4-(5-hidroxi-4-(1-metil-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-isopropilfenilo, o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo;

para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón, del carcinoma de colon o de la eritroleucemia en un paciente a quien también se administra paclitaxel o docetaxel.

Terapia de combinación contra el cáncer con compuestos inhibidores de HSP90

Antecedentes de la invención El cáncer sigue siendo una causa principal de mortalidad en Estados Unidos y en todo el mundo. Como tal, hay una necesidad continua de terapias contra el cáncer.

Sumario de la invención Se ha encontrado ahora que ciertos inhibidores de HSP90 de triazolona y combinaciones de taxanos son sorprendentemente eficaces en el tratamiento de sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de colon y eritroleucemia sin aumentar todavía más los efectos secundarios. Las terapias de combinación particulares desveladas en el presente documento demuestran la sorprendente actividad biológica mediante la demostración de efectos anticancerígenos significativos, mostrando a la vez efectos secundarios mínimos.

La presente invención utiliza compuestos de triazolona que inhiben la actividad de Hsp90 y que son útiles en el tratamiento de trastornos de cáncer pulmonar (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas) , carcinoma de colon y eritroleucemia en combinación con un compuesto de taxano. La presente invención comprende compuestos para su uso según lo descrito en las reivindicaciones anexas. Estos incluyen compuestos para su uso en un método de tratamiento de un sujeto con cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas) , carcinoma de colon o eritroleucemia que incluye la etapa de administrar al sujeto un inhibidor de HSP90 descrito en el presente documento y un taxano. En una realización, la administración del inhibidor de HSP90 y el taxano se realizan simultáneamente. En otra realización, la administración del inhibidor de HSP90 y el taxano se realizan secuencialmente. En cualquiera de dichas realizaciones, el taxano es docetaxel, paclitaxel o AbraxaneTM . En cualquiera de dichas realizaciones, el inhibidor de HSP90 es un compuesto representado en la Tabla 1A o 2A. También se desvela en el presente documento que el inhibidor de HSP90 puede ser un compuesto representado en la Tabla 1B o 2B.

En una realización, la invención incluye el uso de un inhibidor de HSP90 descrito en el presente documento para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas) , carcinoma de colon o eritroleucemia en combinación con un taxano.

En ciertas realizaciones, el tratamiento de combinación que utiliza un compuesto de HSP90 descrito en el presente documento con otros agentes quimioterapéuticos puede ayudar a prevenir o reducir el desarrollo de células de cáncer de pulmón resistente a múltiples fármacos (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas) , carcinoma de colon o eritroleucemia en un mamífero. En dicha realización, los compuestos de la invención pueden permitir la administración de una cantidad eficaz reducida de un segundo agente quimioterapéutico a un mamífero, debido a que el inhibidor de HSP90 debe inhibir el desarrollo del cáncer de pulmón resistente a múltiples fármacos (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas) , carcinoma de colon o eritroleucemia. En una realización, el segundo agente quimioterapéutico es un taxano. En otra realización, el taxano es paclitaxel, docetaxel o TM

Abraxane.

El taxanos paclitaxel y docetaxel se usan ampliamente en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en fase avanzada. Para examinar la combinación de inhibidores de HSP90 de la invención, tal como el Compuesto 1, usado en combinación con taxanos, se realizaron estudios in vitro con células NCI-H1975. Usando el método del efecto mediano de Chau y Talalay, el Compuesto 1 en combinación bien con paclitaxel o con docetaxel mostró valores de índice de combinación en el intervalo sinérgico (IC de 0, 23-0, 65) (véase el Ejemplo 2) . In vivo, en el modelo de xenoinjerto de NCI-H1975, la combinación del Compuesto 1 y paclitaxel mostraron una mayor eficacia que cualquier otro agente por sí solo (valores de % de T/C de 7, 38 y 55 para la combinación, paclitaxel y Compuesto 1, respectivamente) (véase el Ejemplo 1) . La sinergia entre el Compuesto 1 y el paclitaxel no se debió a alteraciones en la farmacocinética de ningún agente, y el tratamiento de combinación no produjo toxicidad adicional. También se demostró sinergia con las células de carcinoma de colon HT29 y las células de eritroleucemia HEL92.1.7 (Ejemplo 3) .

Dichos resultados demuestran que el Compuesto 1 es un inhibidor de Hsp90 muy potente que muestra una amplia actividad contra el cáncer in vitro e in vivo en modelos preclínicos de NSCLC, carcinoma de colon y eritroleucemia. Los inhibidores de HSP90 de la invención, tales como el Compuesto 1, también tienen sinergia con el paclitaxel y el docetaxel.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 muestra un estudio de xenoinjerto en ratones SCID realizado para determinar los efectos de la combinación del Compuesto 1 más paclitaxel en la velocidad de crecimiento in vivo de la línea celular humana de NSCLC NCI-H1975. Los animales con tumores (8 ratones/grupo) recibieron inyección IV 1 vez a la semana para

un total de 3 dosis (puntas de flecha) con el vehículo solo, Compuesto 1 solo, paclitaxel solo o una combinación del Compuesto 1 y paclitaxel administrado simultáneamente. Se determinaron los volúmenes tumorales medios para cada grupo (las barras de error representan el ETM) cada 3-4 días. El tratamiento con una dosis de 50 mg/kg de peso corporal del Compuesto 1 inhibió moderadamente el crecimiento del tumor, con un valor de % de T/C de 55 observado el día 32. El tratamiento con una dosis de 7, 5 mg/kg de peso corporal de paclitaxel inhibió el crecimiento del tumor moderadamente, con un valor de % de T/C de 38 observado en el día 32. El tratamiento simultáneo con una combinación de 50 mg/kg de peso corporal del Compuesto 1 más 7, 5 mg/kg de peso corporal de paclitaxel inhibió drásticamente el crecimiento del tumor, con un valor de % de T/C de 7 observado el día 32. La eficacia observada para el grupo de tratamiento de combinación fue significativamente mayor que para cualquiera de los agentes por sí solos (P < 0, 05; ANOVA de una vía) . No se observó toxicidad manifiesta con el grupo de tratamiento de combinación de Compuesto 1 más paclitaxel, que tuvo un cambio de peso corporal medio el día 29 (medido el último día) con respecto al inicio del estudio de +3, 1 % (± 1, 2 SEM) , en comparación con + 5, 1 % (± 1, 4 de ETM) para el grupo tratado con vehículo. La Figura 2 muestra que el tratamiento de combinación detallado en la Figura 1 no dio lugar a toxicidad adicional con respecto a los agentes individuales, produciendo solo efectos mínimos sobre los cambios de peso corporal medios acumulados en el transcurso del estudio. La Figura 3 muestra que el Compuesto 1 no afecta a la exposición plasmática del paclitaxel en ratones desnudos CD-1. Las barras de error representan ±. La Figura 4 muestra que el paclitaxel no afecta a la exposición plasmática del Compuesto 1 en ratones desnudos CD-1. La Figura 5 muestra la mitad de la concentración inhibidora máxima (CI50) para el paclitaxel y el Compuesto 1 determinada usando diluciones en serie del triple de compuesto de partida con una concentración superior de 1 μM. El valor de CI50 de cada agente para el Compuesto 1 en H1975 se calculó en 15 nM; para el paclitaxel, la CI50 fue de 7 nM. La Figura 6 muestra el resultado del tratamiento concurrente con la combinación de paclitaxel y el Compuesto 1 en las células H1975. La Figura 7 muestra el resultado de un régimen de tratamiento secuencial: tratamiento inicial con paclitaxel seguido, después de 24 horas, por el tratamiento con el Compuesto 1 en células H1975. La Figura 8 muestra el porcentaje de células H1975 exterminadas por el Compuesto 1 (Comp. 1) , paclitaxel o la combinación de los dos fármacos a las concentraciones indicadas. Las Figuras 9a-b representan el método del efecto mediano de Chau y Talalay (4) y el programa informático Calcusyn 2.0 (Biosoft, Cambridge, Reino Unido) usados para examinar la interacción entre el Compuesto 1 y el paclitaxel o docetaxel. Se añadieron diferentes concentraciones de cada fármaco al mismo tiempo a las células NCI-H1975 durante 72 h y se midió la viabilidad mediante el ensayo alamarBlue® (Invitrogen) . (A) La Figura 9a muestra el isobolograma y el análisis del índice de combinación del Compuesto 1 en combinación con paclitaxel usando células NCI-H1975. Los puntos de datos por debajo de la línea roja del isobolograma indican sinergia, mientras que los puntos de datos por encima de la línea roja indican antagonismo entre los dos fármacos. Los valores del índice de combinación (IC) < 1 indican sinergia,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre:

(a) 3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (1-metil-indol-5-il) -5-hidroxi-[1, 2, 4]triazol, o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo; o (b) dihidrógeno fosfato de 5-hidroxi-4- (5-hidroxi-4- (1-metil-1H-indol-5-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-isopropilfenilo, o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo;

para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón, del carcinoma de colon o de la eritroleucemia en un paciente a quien también se administra paclitaxel o docetaxel.

2. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es 3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil

fenil) -4- (1-metil-indol-5-il) -5-hidroxi-[1, 2, 4]triazol, o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo. 15

3. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es dihidrógeno fosfato de 5hidroxi-4- (5-hidroxi-4- (1-metil-1H-indol-5-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-isopropilfenilo, o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el cáncer es cáncer de pulmón.

5. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células no pequeñas. 25

6. Compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el cáncer es cáncer de colon.

7. Compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el cáncer es 30 eritroleucemia.

8. Compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el paciente también recibe docetaxel.

9. Compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el paciente también recibe paclitaxel.

10. Compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el paclitaxel o el

docetaxel y el compuesto de 1, 2, 4-triazol se administran secuencialmente 40

11. Compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el compuesto de 1, 2, 4-triazol se administra a una dosis de aproximadamente 0, 01 mg a aproximadamente 1.000 mg al día.

12. Uso de un compuesto seleccionado entre: 45

(a) 3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (1-metil-indol-5-il) -5-hidroxi-[1, 2, 4]triazol, o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo; o

(b) dihidrógeno fosfato de 5-hidroxi-4- (5-hidroxi-4- (1-metil-1H-indol-5-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-isopropilfenilo, o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo;

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de pulmón, del carcinoma de colon o de la eritroleucemia en un paciente a quien también se administra paclitaxel o docetaxel

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto es 3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropilfenil) -4- (1-metil55 indol-5-il) -5-hidroxi-[1, 2, 4]triazol, o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas.

15. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde el paciente también recibe docetaxel.