Compuestos de triazol que modulan la actividad de Hsp90.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Y es O o S;

R3 es -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -NR7C(O)NR10R11, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, -OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NR10R11, -SCH2C(O)NR10R11, -NR7CH2C(O)NR10R11, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNR10R11, -SS(O)pNR10R11, -NR7S(O)pNR10R11, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -NR7C(NR8)NR10R11, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2;

R5 es -H, -X20R50, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;

R7 y R8, en cada caso, son independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;

R10 y R11, en cada caso, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R10 y R11, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

R26 es un alquilo C1-C4,

R35 y R36, en cada caso, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o R35 y R36, junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;

R50 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

X20 es un alquilo C1-C4, NR7, C(O), C(S), C(NR8) o S(O)p;

Z, en cada caso, es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, alcoxi, haloalcoxi, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(S)R7, -C(O)SR7, -C(S)SR7, -C(S)OR7, -C(S)NR10R11, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NR10R11, -C(NR8)SR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC(O)R7, -SC(O)OR7,

-SC(NR8)OR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -SC(S)OR7, -OC(O)NR10R11, -OC(S)NR10R11, -OC(NR8)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NR8)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -NR7C(O)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -NR7C(NR8)NR10R11, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -OS(O)pOR7, -OS(O)pNR10R11, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, -NR7S(O)pNR10R11, -NR7S(O)pOR7, S(O)pNR10R11, -SS(O)pR7, -SS(O)pOR7, -SS(O)pOR10R11, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2;

t es 0, 1, 2, 3, o 4;

p, en cada caso, es independientemente, 1 o 2;

m, en cada caso, es independientemente 1, 2, 3, o 4;

en la que los sustituyentes opcionales de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo se seleccionan entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, -C(O)NR28R29, -C(S)NR28R29, -C(NR32)NR28R29, -NR33C(O)R31, -NR33C(S)R31, -NR33C(NR32)R31, halo, -OR33, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(O)R33, -C(S)R33, -C(NR32)R33, -NR28R29, -C(O)OR33, -C(S)OR33, -C(NR32)OR33, -OC(O)R33, -OC(S)R33, -OC(NR32)R33, -NR30C(O)NR28R29, -NR33C(S)NR28R29, -NR33C(NR32)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -OC(S)NR28R29, -OC(NR32)NR28R29, -NR33C(O)OR31, -NR33C(S)OR31, -NR33C(NR32)OR31, S(O)hR33, -OS(O)pR33, -NR33S(O)pR33, -S(O)p, NR28R29, -OS(O)p, NR28R29 o -NR33S(O)p, NR28R29 guanadino, -C(O)SR31, -C(S)SR31, -C(NR32)SR31, -OC(O)OR31, -OC(S)OR31, -OC(NR32)OR31, -SC(O)R33, -SC(O)OR31, -SC(NR32)OR3), -SC(S)R33, -SC(S)OR31, -SC(O)NR28R29, -SC(NR32)NR28R28, -SC(S)NR28R29, -SC(NR32)R33, -OS(O)pOR31, -S(O)pOR31, -NR30S(O)pOR31, -SS(O)pR33, -SS(O)pOR31, -SS(O)pNR28R29, -OP(O)(OR31)2 o -SP(O)(OR31)2;

R28 y R29, en cada caso son independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; y

R33 y R31, en cada caso, son independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo;

R32, en cada caso es independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, -C(O)R33, -C(O)NR28R29, -S(O)pR33 o -S(O)pNR28R29;

p' es 0, 1 o 2;

h es 0, 1 o 2; y

además, alquilo, cicloalquilo, alquileno, un heterociclilo, y cualquier parte saturada de un grupo alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, aralquilo y heteroaralquilo, también puede estar sustituida con ≥O, ≥S, ≥N-R32.

Compuestos de triazol que modulan la actividad de Hsp9 Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos n2 6/9.225, presentada el 8 de febrero de 27, y la solicitud provisional de los Estados Unidos n2 6/993.79, presentada el 13 de septiembre de 27.

Antecedentes de la invención

Aunque se han realizado importantes avances para elucidar las anomalías genómicas que ocasionan células cancerosas malignas, la quimioterapia actualmente disponible sigue siendo insatisfactoria, y el pronóstico de la mayoría de pacientes diagnosticados de cáncer sigue siendo sombrío. La mayoría de agentes quimioterapéuticos actúan sobre una diana molecular específica que se considera implicada en el desarrollo del fenotipo maligno. Sin embargo, una red compleja de rutas de señalización regulan la proliferación celular, y la mayoría de cánceres malignos están facilitados por múltiples anomalías genéticas en dichas rutas. Por lo tanto, es improbable que un agente terapéutico que actúe sobre una diana molecular sea completamente eficaz para curar a un paciente que padece cáncer.

Las proteínas de choque térmico (HSP) son una clase de proteínas chaperonas que regulan en exceso en respuesta a una temperatura elevada y otros estreses ambientales, tales como luz ultravioleta, privación de nutrientes, y privación de oxígeno. Las HSP actúan como chaperonas de otras proteínas celulares (denominadas proteínas cliente) y facilitan su plegado y reparación adecuados, y ayudan al replegado de las proteínas cliente plegadas incorrectamente. Existen varias familias conocidas de HSP, teniendo cada una de ellas su propio conjunto de proteínas cliente. La familia Hsp9 es una de las familias de HSP más abundante, que representa aproximadamente 1-2 % de las proteínas de una célula que no está sometida a estrés y que aumenta hasta aproximadamente 4-6 % en una célula sometida a estrés. La inhibición de Hsp9 da como resultado la degradación de sus proteínas cliente a través de la ruta del proteosoma de ubiquitina. A diferencia de otras proteínas chaperonas, las proteínas cliente de Hsp9 son principalmente proteína quinasas o factores de transcripción implicados en la transducción de la señal, y numerosas de sus proteínas cliente han mostrado estar implicadas en la evolución del cáncer. Se describen a continuación ejemplos de proteínas cliente de Hsp9 que se han implicado en la evolución del cáncer.

Her-2 es un receptor del factor de crecimiento transmembrana de la superficie celular para la tirosina quinasa que se expresa en células epiteliales normales. Her2 tiene un dominio extracelular que interactúa con factores de crecimiento extracelulares y una porción interna de tirosina quinasa que transmite la señal de crecimiento exterior al núcleo de la célula. Her2 se expresa en exceso en una proporción significativa de neoplasias malignas, tales como cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, y cánceres gástricos, y de forma típica se asocia con un mal pronóstico.

La quinasa Akt es una serina/treonina quinasa que tiene una molécula efectora posterior de fosfoinositida 3-quinasa y está implicada en la protección de la célula frente a la apoptosis. Se cree que la quinasa Akt está implicada en la progresión del cáncer porque estimula la proliferación celular y suprime la apoptosis.

Los complejos Cdk4/ciclina D están implicados en la fosforilación de la proteína retinoblastoma que es una etapa esencial en la evolución de una célula a través de la fase G1 del ciclo celular. Se ha demostrado que la perturbación en la actividad de Hsp9 disminuye la semivida de Cdk4 de síntesis reciente.

Raf-1 es una quinasa MAP 3 (MAP3K) que, cuando se activa, puede fosforilar y activar las proteína quinasas específicas de serina y treonina ERK1 y ERK2. Las ERK activadas desempeñan un importante papel en el control de la expresión génica implicada en el ciclo de división celular, apoptosis, diferenciación celular y migración celular.

La proteína transformante del virus del sarcoma de Rous, v-src, es un prototipo de una familia de oncogenes que inducen la transformación celular (es decir, tumorigénesis) mediante una actividad quinasa no regulada. Se ha demostrado que Hsp9 forma un complejo con v-scre inhibe su degradación.

Hsp9 es necesaria para mantener los receptores de hormonas esteroides en una conformación que pueda unirse a la hormona con afinidad elevada. Se espera que la inhibición de la acción de Hsp9 sea útil para tratar neoplasias malignas asociadas a hormonas tales como cáncer de mama.

p53 es una proteína supresoratumoral que ocasiona la detención del ciclo celular y la apoptosis. La mutación del gen p53 aparece en aproximadamente la mitad de todos los cánceres humano, lo que lo convierte en la alteración genética más habitual descubierta en células cancerosas. Además, la mutación en p53 se asocia con un mal pronóstico. Se ha demostrado que p53 natural interactúa con Hsp9, pero las formas de p53 mutadas forman una asociación más estable que p53 natural como resultado de sus conformaciones plegadas incorrectamente. Una interacción más fuerte con Hsp9 protege la proteína mutada de la degradación proteolítica normal y prolonga su semivida. En una célula que

sea heterocigótica para p53 mutado y natural, la inhibición del efecto estabilizante de Hsp9 hace que p53 mutante se degrade, y que se restaure la actividad transcripcional normal de p53 natural.

Hif-1 a es un factor de transcripción inducible por hipoxia que está regulado en exceso en condiciones de bajo contenido de oxígeno. En condiciones normales de oxígeno, Hif-1 a se asocia con la proteína supresoratumoral de Von Hippel-Lindau (VHL) y se degrada. Las condiciones de bajo contenido de oxígeno inhiben esta asociación y permiten que Hif-1 a se acumule y forme un complejo con Hif-1 (3 para formar un complejo de transcripción activo que se asocia con elementos de respuesta a la hipoxia para activar la transcripción del factor de enriquecimiento endotelial vascular (VEGF). Un aumento en Hif-1 a se asocia con una mayor metástasis y un mal pronóstico.

Existen dos clases de PK: proteínas tirosina quinasas (PTK), que catalizan la fosforilación de los restos tirosina quinasa, y las serina-treonina quinasas (STK), que catalizan la fosforilación de los restos serina o treonina. Los receptores de factores de crecimiento con actividad PTK se conocen como receptores tirosina quinasas. Los receptores tirosina quinasas son una familia de enzimas fuertemente reguladas, y la activación anómala de varios miembros de la familia es uno de los hitos del cáncer. La familia de receptores tirosina quinasa se puede dividir en subgrupos que tienen una organización estructural similar y similitudes de secuencia dentro del dominio de la quinasa.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un miembro del subgrupo de tipo 1 de la familia del receptor tirosina quinasa de los receptores de factores de crecimiento, que desempeñan papeles críticos en el crecimiento, diferenciación, y supervivencia celular. La activación de estos receptores se produce de forma típica mediante la unión específica del ligando que da como resultado una heterodimerización o una homodimerización entre miembros de la familia del receptor, que posterior autofosforilación del dominio tirosina quinasa. Los ligandos específicos que se unen a EGFR incluyen el factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento transformante a (TGFaD, anfirregulina y algunos factores de crecimiento víricos. La activación de EGFR desencadena una cascada de rutas de señalización intracelular implicadas tanto en la proliferación celular (la ruta ras/raf/quinasa MAP) y supervivencia (la ruta quinasa PI3/Akt). Los miembros de esta familia, incluyendo EGFR y HER2, se han implicado directamente en la transformación celular.

Numerosas neoplasias malignas humanas están asociadas con la expresión anómala o en exceso de EGFR y/o la expresión en exceso de sus ligandos específicos (Gullick, Br. Med Bull. (1991), 47:87-98; Modijtahedi y Dean, Int. J. Oncol. (1994), 4:277-96; Salomón, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995); 19:183 - 232). La expresión anómala o en exceso de EGFR se ha asociado con un pronóstico adverso en numerosos cánceres humanos, incluyendo cáncer de cabeza y cuello, mama, colon, próstata, pulmón (por ejemplo, NSCLC, adenocarcinoma y cáncer espinocelular pulmonar), ovarios, cánceres gastrointestinales (gástrico, colon, pancreático), cáncer de células renales, cáncer de vejiga, glioma, carcinomas ginecológicos, y cáncer de próstata. En algunos casos, la expresión en exceso de EGFR tumoral se ha correlacionado... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

(VIII)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Y es O o S;

R3 es -OH, -SH, -NR/H, -OR26, -SR26, -(CH2)mOH, -(CH2)mSH, -(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC()NRioRii, -SC()NRioRn, -NR7C()NRioRh, -OC()R7, -SC()R7, -NR7C()R7, -OC()OR7, -SC()OR7, -NR7C()R7, -CH2C()R7, -SCH2C()R7, -NR7CH2C()R7, -CH2C()R7j -SCH2C()R7, -NR7CH2C()R7, -OCH2C()NRioRh, -SCH2C()NRioRh, -NR7CH2C(O)NRiRii, -OS()pR7, -SS()pR7, -S()pOR7, -NR7S()pR7, -OS()pNRioRh, -SS(O)pNRiRh, -NR7S()pNRioRn, -OS()pOR7, -SS()pOR7, -NR7S()pR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NRioRn, -SC(S)NRioRn, -NR7C(S)NRioRn, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NRioRii, -SC(NR8)NRioRh, -NR7C(NR8)NRioRh, -OP()(OR7)2 o -SP()(R7)2;

Rs es -H, -XmRso, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;

R7 y R8, en cada caso, son independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;

R1 y R11, en cada caso, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R1 y R11, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

R26 es un alquilo C1-C4,

R35 y R36, en cada caso, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o R35 y R36, junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;

R5o es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

X2o es un alquilo C1-C4, NR7, C(O), C(S), C(NR8) o S()p;

Z, en cada caso, es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, alcoxi, haloalcoxi, -NR1R11, -OR7, -C()R7, -C()OR7i -C(S)R7j -C()SR7i -C(S)SR7, -C(S)OR7i -C(S)NRioRn, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NRs)NRioRn, -C(NR8)SR7, -OC()R7, -OC()OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC()R7j -SC()OR7,

-SC(NR8)OR7, -OC(S)R7j -SC(S)R7, -SC(S)OR7, -OC()NRioRh, -OC(S)NRioRh, -OC(NR8)NRioRh, -SC()NRioRn, -SC(NR8)NR1Rh, -SC(S)NR1Rh, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C(O)NRiRh, -NR8C()R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NR8)R7, -NR7C()R7, -NR7C(NR8)OR7, -NR7C()NRioRh, -NR7C(S)NRioRh, -NR7C(NR8)NRioRii, -SR7j -S()pR7, -S()pR7, -OS()pOR7, -OS(O)pNRiRn, -S()pR7, -NR8S()pR7, -NR7S(O)pNRiRii, -NR7S()pR7, S(O)PNRiRn, -SS()pR7, -SS()pR7, -SS()pORioRh, -P()(R7)2 o -SP()(OR7)2; t es , 1,2, 3, o 4;

p, en cada caso, es independientemente, 1 o 2; m, en cada caso, es independientemente 1,2, 3, o 4;

en la que los sustituyentes opcionales de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arito, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo se seleccionan entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arito, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, -C()NR28R29, -C(S)NR28R29, -C(NR32)NR28R29, -NR33C()R3i, -NR33C(S)R31, -NR33C(NR32)R31, hato, -OR33, ciano, nitro, haloalcoxi, -C()R33, -C(S)R33, -C(NR32)R33, -NR28R2g, -C()R33, -C(S)OR33, -C(NR32)OR33, -C()R33, -OC(S)R33, -OC(NR32)R33, -NR3C(O)NR28R29, -NR33C(S)NR28R29, -NR33C(NR32)NR28R29, -C()NR28R29,

-OC(S)NR28R29, -OC(NR32)NR28R29, -NR33C()R31, -NR33C(S)OR31, -NR33C(NR32)OR31, S()hR33, -S()pR33, -NR33S()pR33, -S()p, NR28R29, -OS()p, NR28R29 o -NR33S()p, NR28R29 guanadino, -C()SR3i, -C(S)SR3-i, -C(NR32)SR3i, -OC()OR3i, -OC(S)OR3i, -OC(NR32)OR3i, -SC()R33, -SC()OR3i, -SC(NR32)OR3), -SC(S)R33, -SC(S)OR3i, -SC()NR28R29, -SC(NR32)NR28R28, -SC(S)NR28R29, -SC(NR32)R33, -OS()pOR3i, -S()pOR3-i, -NR3S(O)pOR3i, -SS()pR33, -SS()pOR3i, -SS()pNR28R29, -P()(R3i)2 o -SP()(R3i)2;

R28 y R29, en cada caso son independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arito, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; y

R33 y R31, en cada caso, son independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arito, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo;

R32, en cada caso es independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arito, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, -C()R33, -C()NR28R29, -S()pR33 o -S()pNR28R29; p' es , 1 o 2; h es , 1 o 2; y

además, alquilo, cicloalquilo, alquileno, un heterociclilo, y cualquier parte saturada de un grupo alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, aralquilo y heteroaralquilo, también puede estar sustituida con =, =S, =N-R32.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R35 y Ras, junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que:

R2 es -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -(CH2)mOH, -(CH2)mSH, -(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC()NRioRn, -SC(O)NRiRu, -NR7C(O)NRiRn, -OC()R7, -SC()R7, -NR7C()R7, -OC()OR7, -SC()OR7, -NR7C()R7, -CH2C()R7j -SCH2C()R7, -NR7CH2C()R7j -OCH2C()OR7, -SCH2C()R7j -NR7CH2C()R7j -OCH2C()NRioRh, -SCH2C()NRioRh, -NR7CH2C(O)NRiRu, -OS()pR7, -SS()pR7, -S()pOR7, -NR7S()pR7, -OS()pNRioRn, -SS(O)pNRiRn, -NR7S(O)pNRiRu, -OS()pOR7, -SS()pOR7, -NR7S()pR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NRioRii, -SC(S)NRioRn, -NR7C(S)NRiRn, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NRioRh, -SC(NR8)NRioRii, -NR7C(NR8)NRiRu, -P()(R7)2 o -SP()(OR7)2; y

n es , 1,2, o 3.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R2 y R3 son independientemente -OH, -SH o -NHR7.

6. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 4, en el que Z es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un alcoxi CrC6, un haloalcoxi CrC6, un alquil CrC6 sulfanilo o un cicloalquilo C3-C6.

7. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 4, en el que R5 es un indolilo opcionalmente sustituido, un benzoimidazolilo opcionalmente sustituido, un indazolilo opcionalmente sustituido, un 3H-indazolilo opcionalmente sustituido, indolizinilo opcionalmente sustituido, un quinolinilo opcionalmente sustituido, un isoquinolinilo opcionalmente sustituido, un benzoxazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[1,3]dioxolilo opcionalmente sustituido, un benzofurilo opcionalmente sustituido, un benzotiazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[d]isoxazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[d]isotiazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[4,5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[5,4-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[5,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[4,5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[5,4-c]pir¡dinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[4,5-bjpiridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[5,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, un benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo, un benzotriazolilo opcionalmente sustituido, un tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, un azaindolilo opcionalmente sustituido, un quinazolinilo opcionalmente sustituido, un purinilo opcionalmente sustituido, un imidazo[4,5-a]piridinilo opcionalmente sustituido, un imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente sustituido, un 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un 1 H-imidazo[4,5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un piridopirdazinilo opcionalmente sustituido, un piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, un pirrolo[2,3]pirimidilo opcionalmente sustituido, un pirazolo[3,4]pirimidilo opcionalmente sustituido, un ciclopentaimidazolilo opcionalmente sustituido, un ciclopentatriazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolopirazolilo opcionalmente sustituido, un pirroloimidazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolotriazolilo opcionalmente sustituido, o un benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido;

en el que los sustituyentes opcionales de dichos grupos arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo son como se han definido en la reivindicación 1.

8. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 4, en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:

en las que:

Xn, en cada caso, es independientemente CH, CRg, N, N(O) o N+(Ri7);

X12, en cada caso, es independientemente CH, CRg, N, N(O), N+(Ri7), con la condición de que al menos un grupo X12 se seleccione independientemente de CH y CRg;

X13, en cada caso, es independientemente O, S, S()p, NR7 o NR17;

Rg, en cada caso, es independiente un sustituyeme seleccionado del grupo constituido por un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arito opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, un heteroalquilo, -NR1R11, -OR7, -C()R7, -C()R7, -C()R7, -C()NRioRn, -NR8C()R7, -SR7j -S()pR7, -S()pR7, -S()pR7, -NR8S()pR7 o -S(O)pNR1Rn, -S()pR7, -P()(R7)2 o -SP()(R7)2, -S()pR7, -P()(R7)2 o -SP()(R7)2; o dos grupos Rg tomados junto con los átomos de carbono a tos que están unidos forman un anillo condensado; y R17, en cada caso, es independientemente un alquilo o un aralquilo;

en el que tos sustituyentes opcionales de tos grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arito, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo son como se han definido en la reivindicación 1.

9. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 4, en el que R5 es

1. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 4, en el que R5 es X2R5, en el que X2 es un alquilo C1-C4 y R5o es un fenilo opcionalmente sustituido.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

X42 es CR44 o N;

R41 es -H, -OH, -SH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, un alcoxi o cicloalcoxi, un haloalcoxi, -NR1R11, -OR7, -C()R7, -C()R7, -C(S)R7, -C()SR7, -C(S)SR7i -C(S)OR7j -C(S)NRiRii, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NRioRii, -C(NR8)SR7, -OC()R7i -C()R7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC()R7j -SC()OR7, -SC(NR8)OR7, -OC(S)R7j -SC(S)R7j -SC(S)OR7, -OC(O)NRiRii, -OC(S)NRioRn, -OC(NRs)NRiRn, -SC(O)NRiRn, -SC(NR8)NRiRu, -SC(S)NRiRn, -OC(NR8)R7, -SC(NRs)R7, -C()NRioRn, -NR8C()R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NRs)R7, -NR7C()R7, -NR7C(NR8)OR7, -NR7C()NRioRh, -NR7C(S)NRiRh, -NR7C(NR8)NRiRh, -SR7j -S()pR7, -S()pR7, -S()pR7, -OS()pNRioRn, -S()pR7, -NR8S()pR7, -NR7S(O)pNRiRh, -NR7S()pR7, -S(O)pNRiRn, -SS()pR7, -SS()pR7, -SS()pNRioRn, -P()(R7)2 o -SP()(R7)2;

R42 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, un haloalquilo, un heteroalquilo, -C()R7, -(CH2)mC()R7, -C()R7, -C()R7, -C(O)NRiRn, -S()pR7, -S()pR7 o -S()pNRioRii;

cada R43 y R44 es, independientemente, -H, -OH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -C()R7, -C()R7, -C()R7, -C(O)NRiRii, -NR8C()R7, -SR7j -S()pR7, -S()pR7, -S()pR7, -NR8S()pR7, -S()pNRioRii o R43 y R44 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y

R45 es -H, -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -NHR26, -(CH2)mOH, -(CH2)mSH, -(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NRiRn, -SC(O)NR1Rn, -NR7C(O)NRiRn, -C()R7, -SC()R7, -NR7C()R7, -C()R7j -SC()OR7, -NR7C()R7, -CH2C()R7, -SCH2C()R7, -NR7CH2C()R7j

-CH2C()R7j -SCH2C()R7, -NR7CH2C()R7, -OCH2C()NRioRh, -SCH2C(O)NR1Rh, -NR7CH2C()NRioRh, -OS()pR7, -SS()pR7, -NR7S()pR7, -OS()pNRioRn, -SS(O)pNRiRn,

-NR7S(O)pNR1Rh, -S()pR7, -SS()pOR7, -NR7S()pR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7j -OC(S)NRioRii, -SC(S)NRioRii, -NR7C(S)NRiRu, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NRioRh, -SC(NR8)NRioRii o -NR7C(NR8)NRioRh;

en la que los sustituyentes opcionales de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo son como se han definido en la reivindicación 1.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que >(42 es CR44, y R43 y R44, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo.

13. El compuesto de la reivindicación 11, en el que X42 es N.

14. El compuesto de la reivindicación 11, en donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R4i se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, 5 propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y ciclopropoxi.

16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R42 es -H o un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales de dichos grupos alquilo son como se ha definido en la reivindicación 1.

17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1,4 y 16, en el que uno de R35 o R36 es -H.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula estructural:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula estructural:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula estructural:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

21. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para su uso en:

(a) tratar o inhibir la angiogénesis;

(b) tratar o prevenir un trastorno proliferativo;

(c) bloquear, ocluir o perturbar de cualquier otra forma el flujo sanguíneo en la neovasculatura;

(d) tratar un linfoma no de Hodgkin;

(e) tratar o prevenir una infección fúngica, bacteriana, vírica o parasítica;

(f) tratar o prevenir un trastorno inflamatorio o un trastorno inmune;

(g) suprimir el sistema inmunitario de un sujeto que lo necesita; o

(h) tratar una enfermedad seleccionada entre cáncer; enfermedades infecciosas; trastornos autoinmunes; tumores benignos; placas arteroescleróticas; enfermedades angiogénicas oculares; artritis reumatoide; psoriasis; verrugas; dermatitis alérgica; enfermedad ampollosa; sarcoma de Kaposi; retraso en la cicatrización de heridas; endometriosis; sangrado uterino; quistes ováricos; hiperestimulación ovárica; vasculogénesis; granulaciones; cicatrices hipertróficas (queloides); fracturas sin unión; escleroderma; tracoma; adhesiones vasculares; malformaciones vasculares; síndrome de DiGeorge; HHT; arteriopatía de trasplante; restinosis; obesidad; angiogénesis del miocardio; colaterales coronarios; colaterales cerebrales; malformaciones arteriovenosas; angiogénesis límbica isquémica; hipertensión pulmonar primaria; asma; pólipos nasales; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad periodontal; ascitis; adhesiones peritoneales; síndrome de Osler-Webber; neovascularización de la placa; telangiectasia; articulaciones hemofílica; sinovitis; osteomielitis; formación de osteofitos; angiofibroma; displasia fibromuscular; granulación de heridas; enfermedad de Crohn; y aterosclerosis.

22. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para la fabricación de un medicamento para:

(a) el tratamiento o la inhibición de la angiogénesis;

(b) el tratamiento o la prevención de un trastorno proliferativo;

(c) bloquear, ocluir o perturbar de cualquier otra forma el flujo sanguíneo en la neovasculatura;

(d) el tratamiento de un linfoma no de Hodgkin;

(e) el tratamiento o la prevención de una infección fúngica, bacteriana, vírica o parasítica;

(f) el tratamiento o la prevención de un trastorno inflamatorio o de un trastorno inmune;

(g) la supresión del sistema inmunitario de un sujeto que lo necesita; o

(h) el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre cáncer; enfermedades infecciosas; trastornos autoinmunes; tumores benignos; placas arteroscleróticas; enfermedades angiogénicas oculares; artritis reumatoide; psoriasis; verrugas; dermatitis alérgica; enfermedad ampollosa; sarcoma de Kaposi; retraso en la cicatrización de heridas; endometriosis; sangrado uterino; quistes ováricos; hiperestimulación ovárica; vasculogénesis; granulaciones; cicatrices hipertróficas (queloides); fracturas sin unión; escleroderma; tracoma; adhesiones vasculares; malformaciones vasculares; síndrome de DiGeorge; HHT; arteriopatía por trasplante; restinosis; obesidad; angiogénesis del miocardio; colaterales coronarios; colaterales cerebrales; malformaciones arteriovenosas; angiogénesis límbica isquémica; hipertensión pulmonar primaria; asma; pólipos nasales; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad periodontal; ascitis; adhesiones peritoneales; síndrome de Osler-Webber; neovascularización de la placa; telangiectasia; articulaciones hemofílicas; sinovitis; osteomielitis; formación de osteofitos; angiofibroma; displasia fibromuscular; granulación de heridas; enfermedad de Crohn; y aterosclerosis.

23. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2.