Sales de bis(tio-hidrazida amida) para tratamiento de cánceres.

Un compuesto de fórmula (II):**Fórmula**

en la que:

R1 y R2 son cada uno un grupo fenilo sustituido o sin sustituir,

en la que los sustituyentes son alquilo C1-C4,alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, fenilo, bencilo, piridilo, -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 o -CN; R3 y R4 son cada uno metilo o etilo;

R5 es -H;

R6 es -H o metilo; y

M+ es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable y M2+ es un catión divalente farmacéuticamenteaceptable.

Sales de bis (tio-hidrazida amida) para tratamiento de cánceres

Antecedentes de la invención

Muchos fármacos están ahora disponibles para ser usados en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, en muchos casos el cáncer no responde a la terapia anticáncer o su crecimiento y/o metástasis solamente se ralentiza. Incluso cuando un tumor responde inicialmente a una terapia anticáncer mediante la disminución del tamaño o entrando en remisión, el tumor desarrolla a menudo resistencia al fármaco. Por estas razones, ha habido necesidad de nuevos agentes anticáncer y de nuevos fármacos que se pueden usar para tratar cánceres de resistencia a múltiples fármacos.

Los presentes inventores han descrito determinados compuestos de bis (tio-hidrazida amida) como significativamente citotóxicos para las células cancerosas, incluyendo células cancerosas que se han convertido en resistentes a múltiples fármacos, y para mejorar la actividad anticáncer de otros agentes anticáncer, tales como taxol y Epotilona D (véase, por ejemplo, la Publicación de Estados Unidos Nº 2004/0225016 A1, Nº 2003/0045518 y Nº 2003/0119914.

Sumario de la invención Ahora se ha descubierto que las disales de bis (tio-hidrazida amida) muestran solubilidad y biodisponibilidad inesperadamente elevada en agua. Por ejemplo, sales disódicas y dipotásicas de los Compuestos (1) y (2) , muestran solubilidad en agua mayor que 1.000 mg/ml, en comparación con una solubilidad de aproximadamente 0, 1

mg/ml para la forma neutra correspondiente de los Compuestos (1) y (2) (véanse los Ejemplos 2, 10 y 15) . Aumentos similares en la solubilidad se observaron para las sales disódicas y dipotásicas de los Compuestos (12) , (13) y (14) (véanse los Ejemplos 12-15) . Además, la biodisponibilidad de la sal disódica del Compuesto (1) fue de un 80 %, mientras que la biodisponibilidad del compuesto neutro fue de un 4, 5 % (véase el Ejemplo 16) . Una estructura tautomérica representativa de los Compuestos (1) y (2) se muestra a continuación:

Basándose en estos resultados, se desvelan nuevas disales de bis (tio-hidrazida amida) , composiciones farmacéuticas que comprenden una disal de bis (tio-hidrazida amida) y métodos de tratamiento que usan una disal 35 de bis (tio-hidrazida amida) .

En el presente documento se describe un compuesto representado por la siguiente Fórmula Estructural (I) y sus formas tautoméricas:

Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o sin sustituir. R1-R4 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, o R1 y R3 tomados en conjunto con los átomos de carbono y de nitrógeno a los que están unidos, y/o R2 y R4 tomados en conjunto con los átomos de carbono y de nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente condensado con un anillo aromático. Z es -O o -S. M+ es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable y M2+ es un catión divalente farmacéuticamente aceptable.

Una realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una disal de bis (tiohidrazida amida) que se desvela en el presente documento y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas se pueden usar en terapia, por ejemplo, como agentes anticáncer.

La presente invención también proporciona compuestos para uso en un método para tratar a un sujeto con un cáncer. El método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una disal de bis (tio-hidrazida amida) que se desvela en el presente documento. La disal de bis (tio-hidrazida amida) se administra como una monoterapia (es decir, como el único fármaco anticáncer administrado al sujeto) o se coadministra con uno u otros fármacos anticáncer más.

En la presente invención también se proporciona el uso de las disales de bis (tio-hidrazida amida) que se desvelan en el presente documento en la preparación de un medicamento con el fin de tratar cáncer en un individuo.

La presente invención también proporciona un método para preparar una disal de bis (tio-hidrazida amida) . El método incluye las etapas de combinar una bis (tio-hidrazida amida) neutra, un disolvente orgánico y una base para formar

una solución de bis (tio-hidrazida amida) ; y combinar la solución y un antidisolvente orgánico, precipitando de este modo una disal de la bis (tio-hidrazida amida) .

En diversas realizaciones, un método para preparar una disal de bis (tio-hidrazida amida) incluye las etapas de combinar una bis (tio-hidrazida amida) neutra y un disolvente orgánico seleccionado de entre metanol, etanol,

acetona y metil etil cetona para preparar una mezcla; añadir al menos dos equivalentes de una base seleccionada de entre hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, metóxido potásico, etóxido sódico y etóxido potásico a la mezcla, formando de este modo una solución; y combinar la solución y un antidisolvente orgánico seleccionado de entre pentano, hexano, ciclohexano, heptano, éter de petróleo, acetato de etilo y éter dietílico para precipitar la disal de la bis (tio-hidrazida amida) .

En diversas realizaciones, un método para preparar una disal de bis (tio-hidrazida amida) , incluye las etapas de combinar una bis (tio-hidrazida amida) neutra, un disolvente orgánico y una base para formar una solución de bis (tiohidrazida amida) ; y separar una disal de la bis (tio-hidrazida amida) .

En diversas realizaciones, un método para preparar una disal de bis (tio-hidrazida amida) incluye las etapas de combinar una bis (tio-hidrazida amida) neutra, un disolvente orgánico y una base para formar una solución de bis (tiohidrazida amida) ; y combinar la solución y metil terc-butil éter, precipitando de este modo una disal de la bis (tiohidrazida amida) .

En diversas realizaciones, un método para preparar una disal de bis (tio-hidrazida amida) incluye las etapas de combinar una bis (tio-hidrazida amida) neutra y un disolvente orgánico seleccionado de entre metanol, etanol, acetona y metil etil cetona para preparar una mezcla; añadir al menos dos equivalentes de una base seleccionada de entre hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, metóxido potásico, etóxido sódico y etóxido potásico a la mezcla, formando de este modo una solución; y combinar la solución y metil terc-butil éter para precipitar la disal

de la bis (tio-hidrazida amida) .

Debido a que las disales de bis (tio-hidrazida amida) desveladas tienen excelente solubilidad en agua y alta biodisponibilidad, se pueden usar en formulaciones a base de agua adecuadas para administración intravenosa y oral. Además, las disales de bis (tio-hidrazida amida) desveladas son relativamente no tóxicas, lo que permite el uso 55 de las disales desveladas en dosis relativamente altas con efectos secundarios mínimos. La alta solubilidad en agua de los compuestos, a su vez, hace posible las formulaciones con dosis elevadas.

La presente invención también proporciona disales de bis (tio-hidrazida amida) para su uso en el tratamiento de cánceres, que incluye los cánceres que se han convertido en resistentes a múltiples fármacos. Por lo tanto, las disales de bis (tio-hidrazida amida) desveladas se pueden usar para tratar cánceres cuando otros regímenes de fármacos han fracasado o se han vuelto ineficaces. Además, las disales de bis (tio-hidrazida amida) desveladas son particularmente eficaces cuando se usan en combinación con otros fármacos anticáncer tales como taxol o un análogo de taxol.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es la estructura del taxol (Paclitaxel) .

La Figura 2 es la estructura del taxotere (Docetaxel) . Las Figuras 3-23 son cada una la estructura de un análogo de taxol.

La Figura 24 es la estructura de un polímero que comprende un grupo análogo de taxol colgantes de la cadena principal polimérica. El polímero es un terpolímero de las tres unidades monoméricas que se muestran.

Descripción detallada de la invención En el presente documento se describen disales de bis (tio-hidrazida amida) que se representan mediante la Fórmula Estructural (I) .

M+ es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable. M+ es un catión divalente farmacéuticamente aceptable. "Farmacéuticamente aceptable" significa que el catión es adecuado para su administración a un sujeto. Ejemplos de 25 M+ o M2+ incluyen Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+ y NR4+, en los que cada R es independientemente hidrógeno, un grupo alifático sustituido o sin sustituir (por ejemplo, un grupo hidroxialquilo, grupo aminoalquilo o grupo amonioalquilo)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (II) :

en la que:

R1 y R2 son cada uno un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, en la que los sustituyentes son alquilo C1-C4,

alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, fenilo, bencilo, piridilo, -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 o -CN; R3 y R4 son cada uno metilo o etilo; R5 es -H; R6 es -H o metilo; y M+ es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable y M2+ es un catión divalente farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el catión farmacéuticamente aceptable es Na+ o K+.

3. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural: 20

en la que:

R1 y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos etilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos 4-metoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos 4-cianofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos 2, 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H;

R1 y R2 son ambos 3-cianofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos 3-fluorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos 2-metoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos 3-metoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos 2, 3-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H;

R1 y R2 son ambos 2, 5-difluorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos 2, 5-diclorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; o R1 y R2 son ambos 2, 5-dimetilfenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H.

4. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural:

farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que M+ es K+ o Na+.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 representado por la siguiente fórmula estructural:

8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de una 20 composición para tratar cáncer.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de cáncer.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 o compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el cáncer es un cáncer resistente a múltiples fármacos.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 o compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el

compuesto se coadministra con un agente anticáncer que estabiliza microtúbulos. 30

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 o compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el compuesto se coadministra con paclitaxel o un análogo de paclitaxel.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 o compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el 35 cáncer es un sarcoma o carcinoma humanos.

15. Uso, o compuesto para uso, de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el sarcoma o carcinoma humanos es fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovarios, 5 cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de los conductos biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga,

carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma; leucemia, policitemia vera, linfoma, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrobm o enfermedad de la cadena pesada.

16. Uso, o compuesto para uso, de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el sarcoma o carcinoma humanos es carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovarios, carcinoma de células renales, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma o leucemia.

17. Uso, o compuesto para uso, de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el sarcoma o carcinoma humanos es 20 cáncer de ovarios, carcinoma de pulmón o leucemia.

18. Uso, o compuesto para uso, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que la leucemia es leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloide, leucemia mielocítica, leucemia mielógena, leucemia mielomonocítica o leucemia mieloide de tipo Naegeli.

19. Un método para preparar un compuesto de fórmula (II) , tal como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

combinar una bis (tio-hidrazida amida) neutra representada por la Fórmula (II’) : 30

en la que R1 a R6 son como se han definido en la reivindicación 1, un disolvente orgánico y una base para formar una solución de bis (tio-hidrazida amida) ; y combinar la solución y un antidisolvente orgánico,

precipitando de este modo una disal de la bis (tio-hidrazida amida) a partir de la solución de bis (tio-hidrazida amida) , en el que se usan al menos dos equivalentes molares de la base por cada equivalente molar de bis (tiohidrazida amida) neutra.

20. Un método para preparar un compuesto de fórmula (II) , tal como se ha definido en la reivindicación 1, que 40 comprende las etapas de:

combinar una bis (tio-hidrazida amida) neutra de Fórmula (II’) , tal como se define en la reivindicación 19, un disolvente orgánico y una base para formar una solución de bis (tio-hidrazida amida) ; y separar una disal de la bis (tio-hidrazida amida) a partir de la solución de bis (tio-hidrazida amida) , en el que se usan al menos dos 45 equivalentes molares de la base por cada equivalente molar de bis (tio-hidrazida amida) neutra.

21. El método de la reivindicación 19 o de la reivindicación 20, en el que disolvente orgánico es miscible en agua.

22. El método de la reivindicación 19 o de la reivindicación 20, en el que disolvente orgánico está seleccionado de

entre un alcohol alifático C1-C4, una cetona alifática C1-C4, un éter alifático C2-C4, un éter cicloalifático C2-C4, dioxano dimetil formamida, dimetilsulfóxido, N-metil pirrolidona, un glicol, un alquil glicol éter, dioxano y acetonitrilo.

23. El método de la reivindicación 22, en el que el disolvente orgánico está seleccionado de entre metanol, etanol y

acetona. 55

24. El método de la reivindicación 19 o de la reivindicación 20, en el que la base es una amina; un hidróxido de amonio; un hidróxido de metal alcalino, un alcóxido C1-C6 de metal alcalino o una amida de metal alcalino.

25. El método de la reivindicación 24, en el que la base es hidróxido sódico, metóxido sódico o etóxido sódico.

26. El método de la reivindicación 19 o de la reivindicación 20, en el que la base es un hidruro de metal alcalino, un

alquilo de metal alcalino o un arilo de metal alcalino. 5

27. El método de la reivindicación 26, en el que la base es hidruro de litio, hidruro sódico, hidruro potásico, butillitio, butilsodio, butilpotasio, fenillitio, fenilsodio o fenilpotasio.

28. El método de la reivindicación 19, en el que el antidisolvente orgánico está seleccionado de entre un alcano C510 C10, cicloalcano C5-C10, un éster de alquilo C3-C10, un éter de alquilo C3-C10, benceno, tolueno y xileno.

29. El método de la reivindicación 28, en el que el antidisolvente orgánico es un alcano C5-C10 o cicloalcano C5-C10.

30. El método de la reivindicación 19 o de la reivindicación 20, en el que la bis (tio-hidrazida amida) neutra es sustancialmente insoluble en el disolvente orgánico.

31. El método de la reivindicación 30, en el que la bis (tio-hidrazida amida) neutra se combina primero con el

disolvente orgánico para formar una mezcla y la base se añade a la mezcla para formar la solución de bis (tio20 hidrazida amida) .

32. El método de la reivindicación 30, en el que se combinan entre 0, 25 y 2, 5 moles de la bis (tio-hidrazida amida) neutra por cada litro de disolvente orgánico y se usan entre 2 y 5 equivalentes molares de la base.

33. El método de la reivindicación 32, en el que se combina 1 mol de la bis (tio-hidrazida amida) neutra por cada litro del disolvente orgánico.

34. El método de la reivindicación 33, en el que disolvente orgánico es etanol. 30 35. El método de la reivindicación 34, en el que la base es hidróxido sódico acuoso de 2 molar a 5 molar.

36. El método de la reivindicación 35, en el que el antidisolvente orgánico es éter dietílico o acetato de etilo.

37. El método de la reivindicación 33, en el que el disolvente orgánico es acetona. 35

38. El método de la reivindicación 37, en el que la base es etóxido sódico etanólico de 2 molar a 5 molar.

39. El método de la reivindicación 38, en el que el antidisolvente orgánico es heptano.

40. El método de la reivindicación 19 o de la reivindicación 20, en el que la bis (tio-hidrazida amida) neutra está representada por la siguiente Fórmula Estructural:

en la que:

R1 y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos etilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos 4-metoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H;

R1 y R2 son ambos 4-cianofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos 2, 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos 3-cianofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos 3-fluorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos 2-metoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 and R6 son ambos -H;

R1 y R2 son ambos 3-metoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos 2, 3-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos 2, 5-difluorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; R1 y R2 son ambos 2, 5-diclorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H; o R1 y R2 son ambos 2, 5-dimetilfenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son ambos -H.

41. Un método para preparar un compuesto de fórmula (II) , tal como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

combinar una bis (tio-hidrazida amida) neutra de Fórmula (II’) , tal como se ha definido en la reivindicación 19, y

un disolvente orgánico seleccionado de entre metanol, etanol, acetona y metil etil cetona para preparar una mezcla; añadir al menos dos equivalentes de una base seleccionada de entre hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, metóxido potásico, etóxido sódico y etóxido potásico a la mezcla, formando de este modo una solución de bis (tio-hidrazida amida) ; y

combinar la solución y un antidisolvente orgánico seleccionado de entre pentano, hexano, ciclohexano, heptano, éter de petróleo, acetato de etilo y éter dietílico para precipitar la disal de la bis (tio-hidrazida amida) a partir de la solución de bis (tio-hidrazida amida) .

42. El método de la reivindicación 41, en el que el disolvente orgánico es acetona. 15

43. El método de la reivindicación 41, en el que la base es etóxido sódico etanólico.

44. El método de la reivindicación 41, en el que el disolvente orgánico es etanol.

45. El método de la reivindicación 41, en el que la base es hidróxido sódico acuoso.

46. El método de la reivindicación 41, en el que el antidisolvente es heptano.

47. El método de la reivindicación 40 o de la reivindicación 41, en el que la bis (tio-hidrazida amida) neutra es: 25