AMIDAS TERAPÉUTICAS Y COMPUESTOS RELACIONADOS.

Un compuesto que tienen una estructura o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmaceutico;

en las que Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o ester del mismo que comprende hasta 14 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que comprende hasta 14 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, en el que 1 o 2 atomos de carbono pueden ser reemplazados por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o- en el que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es 1, 2, 3, o 4, y en el que 1 -CH2- puede ser reemplazado por S u O, y 1 -CH2-CH2- puede ser reemplazado por - CH=CH- o -C=C-; E es SO2, CO, o CS; G es alquilo, arilo o heteroarilo que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 atomos de carbono; y B es arilo sustituido o heteroarilo sustituido

Amidas terapéuticas y compuestos relacionados Se desvela en la presente memoria un compuesto que tiene una estructura

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o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

en las que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o un amida o éster del mismo que comprende hasta 14 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 14 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, en los que 1 o 2 átomos de carbono pueden ser reemplazados por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-en el que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es 1, 2, 3, o 4, y en el que 1 -CH2-puede ser reemplazado por S u O, y 1 -CH2-CH2-puede ser reemplazado por -CH=CH-o -C≡C-;

E es SO2, CO, o CS;

G es alquilo, arilo o heteroarilo que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 átomos de carbono; y

B es arilo sustituido o heteroarilo sustituido.

Se desvela también en la presente memoria un ácido carboxílico de la fórmula anterior, dicho ácido carboxílico tiene una estructura

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o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

Un grupo funcional ácido orgánico es un grupo funcional acídico sobre una molécula orgánica. Aunque no se pretende ser limitante, los grupos funcionales ácidos orgánicos pueden comprender un óxido de carbono, azufre, o fósforo. Por lo tanto, aunque no se intenta limitar el alcance de la invención de ningún modo, en ciertos compuestos Y es un grupo funcional ácido carboxílico, ácido sulfónico, o ácido fosfónico.

CA 2 372 731 Al ha sido considerado para desvelar hidrazinofenilsulfonamidas. Supuestamente, estos compuestos disminuyen la hipertensión ocular en el glaucoma. Los compuestos desvelados tienen una estructura diferente con respecto a los compuestos de la presente invención.

Asimismo, DATABASE CA [Online], Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, US; Mincione, G. et al.: “Carbonic anhidrase inhibitors. Part 79. Synthesis of topically acting sulfonamides incorporating GABA moieties in their molecule, with long-lasting intraocular pressure-lowering properties” XP002466498 desvela compuestos diferentes a los compuestos de la presente invención.

Además, se contempla también una amida o éster de uno de los ácidos orgánicos mostrados anteriormente que comprende hasta 14 átomos de carbono. En un éster, un resto hidrocarbilo reemplaza un átomo de hidrógeno de un ácido como en un éster de ácido carboxílico, por ej. CO2Me, CO2Et, etc.

En un amida, un grupo amino reemplaza un OH del ácido. Los ejemplos de amidas incluyen CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, y CONH(CH2CH2OH) en los que R2 es independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo, o bifenilo. Restos como CONHSO2R2 son también amidas del ácido carboxílico no obstante el hecho de que pueden ser también considerados amidas del ácido sulfónico R2-SO3H. Las amidas siguientes son también contempladas específicamente, CONSO2-bifenilo, CONSO2-fenilo, CONSO2-heteroarilo, y CONSO2-naftilo. El bifenilo, fenilo, heteroarilo, o naftilo pueden ser sustituidos o no sustituidos.

“Hasta 14 átomos de carbono” significa que todo el resto Y, incluyendo el carbono carbonilo de un éster de ácido carboxílico o amida, y ambos átomos de carbono en el -CH2O-C de un éter tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, o 14 átomos de carbono.

Finalmente, aunque no se intenta limitar el alcance de la invención de ningún modo, Y puede ser un grupo funcional 5 tetrazolilo.

Aunque no se pretende ser limitante, se representan a continuación ejemplos de compuestos que tienen el Y identificado. En estos ejemplos R es H o hidrocarbilo, sujeto a las restricciones definidas en la presente memoria. Cada estructura a continuación representa una realización específica que se contempla individualmente, así como también sales y profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico de compuestos 18068 PROV (AP) que son representados por las estructuras. Sin embargo, son posibles otros ejemplos que pueden no estar comprendidos dentro del alcance de las estructuras mostradas a continuación.

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Un grupo funcional tetrazolilo no sustituido tiene dos formas tautoméricas, que pueden interconvertirse rápidamente en medios acuosos o biológicos, y son por lo tanto equivalentes entre sí. Estos tautómeros se muestran a 15 continuación.

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Además, si R2 es alquilo C1-C6, fenilo, o bifenilo, son también posibles otras formas isoméricas del grupo funcional tetrazolilo como la mostrada a continuación, se considera que el tetrazolilo hasta C12 no sustituido y sustituido con hidrocarbilo está dentro del alcance del término “tetrazolilo”.

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Aunque no se intenta limitar el alcance de la invención de ningún modo, en una realización, Y es CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,

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en los que R2 es independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo no sustituido, o bifenilo no sustituido. En relación a la identidad de A desvelado en las estructuras químicas presentadas en la presente memoria, A es (CO2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, en los que 1 o 2 átomos de carbono pueden ser reemplazados por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-en los que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y

o es 1, 2, 3, o 4, y en los que 1 -CH2-pueden ser reemplazados por S u O, y 1 -CH2-CH2-puede ser reemplazado por -CH=CH-o -C≡C-. Por lo tanto, A puede ser -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-.

Como alternativa, A puede ser un grupo que está relacionado con uno de estos tres restos en que cualquier carbono es reemplazado con S u O. Por ejemplo, A puede ser un resto en el que S reemplaza uno o dos átomos de carbono como uno de los siguientes o similares.

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Como alternativa, A puede ser un resto en el que O reemplaza uno o dos átomos de carbono como uno de los siguientes o similares.

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Como alternativa, A puede ser un O que reemplaza un átomo de carbono y un S que reemplaza otro átomo de carbono, como uno de los siguientes o similares.

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Como alternativa, en ciertas realizaciones A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-en el que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es 1, 2, 3, o 4, y en el que 1 -CH2-puede ser reemplazado por S u O, y 1 -CH2-CH2-puede ser 10 reemplazado por -CH=CH-o -C≡C-. En otras palabras, en una realización A comprende: a) 1, 2, 3, o 4 restos -CH2-, o b) 0, 1 o 2 restos -CH2-y -CH=CH-o -C≡C-; y Ar; 15 por ej. -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH=CH-Ar-, -C≡C-Ar-, -CH2-Ar-CH2-, -CH2Ar-(CH2)2-, -CH2Ar-CH=CH-, -CH2ArC≡C-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2-, y similares; en otra realización A comprende: a) O; y 0, 1,2, o3 restos -CH2-; o b) O; y 0 o 1 restos -CH2-y -CH=CH-o -C≡C-; y 20 Ar;

por ej., -O-Ar-, -Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -OAr-CH=CH-, -O-Ar-C≡C-,-O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2, -0-CH2ArCH=CH-, -O-CH2Ar-C≡C-, y similares; o

en otra realización A comprende:

a) S; y 0, 1,2,o 3 restos -CH2-; o

b) S; y 0 o 1 restos -CH2-y -CH=CH-o -C≡C-; y

Ar;

por ej., -S-Ar-, -Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -SAr-CH=CH-, -S-Ar-C≡C-,-S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2, -S-CH2ArCH=CH-, -S-CH2Ar-C≡C-, y similares.

En otra realización, la suma de m y o es 2, 3, o 4 en la que un CH2 puede ser reemplazado con S u O y 1 -CH2-CH2puede ser reemplazado por -CH=CH-o -C≡C-.

En otra realización, la suma de m y o es 3 en la que un CH2 puede ser reemplazado con S u O y 1 -CH2-CH2-puede ser reemplazado por -CH=CH-o -C≡C-.

En otra realización, la suma de m y o es 2 en la que un CH2 puede ser reemplazado con S u O o 1 -CH2-CH2-puede ser reemplazado por -CH=CH-o -C≡C-.

En otra realización, la suma de m y o es 4 en la que un CH2 puede ser reemplazado con S u O y 1 -CH2-CH2-puede ser reemplazado por -CH=CH-o -C≡C-.

Interarileno o heterointerarileno se refiere a un anillo o sistema anular arilo o a un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tienen una estructura

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5 o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

en las que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 14 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 14 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;

A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, en el que 1 o 2 átomos de carbono pueden ser 10 reemplazados por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-en el que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y

o es 1, 2, 3, o 4, y en el que 1 -CH2-puede ser reemplazado por S u O, y 1 -CH2-CH2-puede ser reemplazado por CH=CH-o -C=C-; E es SO2, CO, o CS;

G es alquilo, arilo o heteroarilo que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 átomos de carbono; y 15 B es arilo sustituido o heteroarilo sustituido.

2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 el cual es un ácido carboxílico, dicho ácido carboxílico que tiene una estructura

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o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Y se selecciona de CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,

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en las que R2 es independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo no sustituido, o bifenilo no sustituido.

4. El compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que B es fenilo sustituido.

25 5. El compuesto de la reivindicación 4 que tienen una estructura

o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o un profármaco del mismo; R es hidrógeno o hidrocarbilo C1-10.

6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que R es alquilo.

7. El compuesto de la reivindicación 5 que tiene una estructura

o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o un profármaco del mismo; R es hidrógeno o hidrocarbilo C1-10.

8. El compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que A tiene una estructura seleccionada de:

9. El compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que A es 6-hexilo o (Z)-6-hex-4-enilo.

10. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 7 en el que B es 4-(1-hidroxihexil)fenilo.

11. El compuesto de la reivindicación 10 que tiene una estructura:

12. El compuesto de la reivindicación 11 en el que Y es -CO2H o -CO2R3, en el que R3 es alquilo C1-6.

5 13. Un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usar en un procedimiento de tratamiento del glaucoma o hipertensión ocular en un mamífero.

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o

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14. Un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usar en un procedimiento de reducción de la presión intraocular en un mamífero.

15. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en 10 la que dicha composición es un líquido que es oftálmicamente aceptable.