Compuestos de bis [tio-hidrazida-amida] en combinación con taxol para el tratamiento del cáncer.

Un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

Y es un enlace covalente, grupo fenileno o grupo hidrocarbilo de cadena recta sustituido o no sustituido, o, Y junto con ambos grupos >C≥Z a los que está unido, es un grupo aromático sustituido o no sustituido;

R1 es un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido;

R2-R4 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, o R1 y R3 tomados junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, y/o R2 y R4 tomados juntos con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente fusionado a un anillo aromático;

R5-R6 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido;

y Z es ≥O o ≥S;

para uso en el tratamiento de melanoma o cáncer de riñón por administración de dicho compuesto, en la misma o separada composición farmacéutica, con paclitaxel o un análogo de paclitaxel.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Muchos nuevos medicamentos estan ahora disponibles para uso por los onc6logos para el tratamiento de pacientes con cancer. A menudo, los tumores son mas sensibles al tratamiento cuando los medicamentos anti-cancer son administrados en combinación al paciente que cuando el mismo medicamento es administrado individualmente y secuencialmente. Una ventaja de este enfoque es que los agentes anti-cancer a menudo actuan sinergicamente porque las celulas tumorales son atacadas a la vez por agentes que tienen multiples modos de acción. Asi, es muy posible lograr reducciones mas rapidas en el tamafo del tumor por la administración de estos medicamentos en combinación. Otra ventaja de la quimioterapia en combinación es que es mas probable que los tumores sean erradicados completamente y menos probable que desarrollen resistencia a los medicamentos anti-cancer usados en el tratamiento del paciente.

Una limitación seria de la quimioterapia de combinación es que los agentes anti-cancer tienen en general fuertes efectos secundarios, incluso cuando son administrados individualmente. Por ejemplo, el bien conocido agente anti-cancer taxol, causa neutropenia, neuropatia, mucositis, anemia, trombocitopenia, bradicardia, diarrea y nauseas. Desafortunadamente, la toxicidad de los agentes anti-cancer es generalmente aditiva cuando los medicamentos son administrados en combinación. Como resultado, ciertos tipos de medicamentos anti-cancer no se combinan en general. Los efectos secundarios t6xicos combinados de estos medicamentos anti-cancer que son administrados simultaneamente pueden fijar severas limitaciones en las cantidades que pueden usarse en combinación. A menudo, no es posible usar la terapia de combinación para lograr los efectos sinergicos deseados. Por lo tanto, hay una necesidad urgente de agentes que puedan potenciar las propiedades deseables de ataque al tumor de agentes anti-cancer sin aumentar mas sus indeseables efectos secundarios.

RESUMEN DE LA INVENCION

Se ha encontrado que ciertos compuestos de bis[tio-hidrazida-amida] potencian significativamente la actividad anti-cancer del taxol. Por ejemplo, el Compuesto (1) fue usado en combinación con taxol (Paclitaxel) para tratar tumores inducidos en ratones desnudos provenientes de la linea celular MDA-435 del tumor de mama humano. El volumen tumoral fue unas cinco veces inferior despues de 24 dias de tratamiento en ratones a los que se administr6 5mg/kg de taxol y 25 mg/kg de Compuesto (1) que en ratones a los que sólo se administr6 5 mg/kg de taxol o que en ratones a los que sólo se administr6 50 mg/kg de Compuesto (1) (ejemplo 7) . Estos resultados son mostrados graficamente en la figura 1. La estructura del Compuesto (1) se muestra debajo:

Compuesto (1)

Se ha encontrado tambien que estos compuestos bis [tio-hidrazida-amida] tienen minimos efectos secundarios. Por ejemplo, los ratones tratados con taxol y Compuesto (1) mostraron una perdida de peso minima, si alguna, durante el periodo de tratamiento (ver figura 2) . Basados en estos resultados, son revelados aqui nuevos compuestos que potencian la actividad anti-cancer del taxol, composiciones farmaceuticas que comprenden estos componentes y metodos para tratar un sujeto con cancer.

Una realización de la presente invención es un compuesto cuya F6rmula Estructural (I) viene dada por:

Y es una unión covalente, un grupo fenileno o un grupo hidrocarbilo de cadena recta sustituido o no sustituido. Ademas, Y, tomada en conjunto con ambos grupos >C=Z a los que esta unida, es un grupo aromatico sustituido o no sustituido. Preferiblemente Y es una unión covalente o -C (R7Rs) -.

R1 es un grupo alifatico, un grupo alifatico sustituido, un grupo no aromatico heterociclico, o un grupo heterociclico no aromatico sustituido.

R2-R4 son independientemente -H, un grupo alifatico, un grupo alifatico sustituido, un grupo heterociclico no aromatico, un grupo heterociclico no aromatico sustituido, un grupo arilo o grupo arilo sustituido, o R1 y R3 tomados conjuntamente con los atomos de carbono y nitrógeno a los que estan unidos, y/o R2 y R4 tomados conjuntamente con los atomos de carbono y nitrógeno a los que estan unidos, forman un anillo heterociclico no aromatico fusionado opcionalmente a un anillo aromatico.

[000s] R5-R6 son independientemente -H, un grupo alifatico, un grupo alifatico sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido.

R7 y Rs son cada uno independientemente -H, un grupo alifatico o alifatico sustituido, o R7 es -H, y Rs es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o R7 y Rs juntos forman un grupo alquileno C2-C6 sustituido o no sustituido.

Z es =O o =S para uso en el tratamiento del melanoma o cancer de rif6n mediante administración de dicho compuesto en la misma o separada composición farmaceutica, con paclitaxel o un analogo de paclitaxel.

En una realización, R1 y R2 en el compuesto representado por la F6rmula Estructural (I) no son ambos alquilos C1-C5 (preferiblemente no ambos metilos) cuando Y es -C (R7Rs) - R3 y R4 son ambos fenilos y R5-Rs todos son -H.

Otra realización de la presente invención es un uso de un compuesto de F6rmula Estructural (I) . para la producción de un medicamento para administración, en la misma o separada composición farmaceutica, con paclitaxel o un analogo de paclitaxel para tratar melanoma o cancer de rif6n.

Los compuestos descritos aumentan la actividad anticancerigena del taxol y analogos del taxol. Ademas, estos compuestos tienen minimos efectos secundarios. En consecuencia, es posible aumentar la efectividad del taxol y analogos del mismo cuando se usan en combinación con los compuestos divulgados, incluso cuando se aproximan a las mas altas dosis toleradas de taxol. Asi, se espera que la terapia de combinación con los compuestos de la presente invención proporcione mejores resultados clinicos para pacientes con cancer que son tratados con taxol. Mediante la coadministración de los compuestos descritos con taxol, es tambien posible lograr la misma efectividad terapeutica previamente lograda con dosis mayores de taxol, reduciendo por ello los efectos secundarios y mejorando la calidad de vida del paciente.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

[0014]La figura 1 es un grafico que muestra el volumen medio de un tumor en mililitros respecto al tiempo (en dias) en ratones desnudos tratados con vehiculo (e) ; Compuesto (1) (25 mg/kg) (+) ; Paclitaxel (15 mg/kg) (.) ; o Compuesto (1) (25 mg/kg) y Paclitaxel (15 mg/kg) (0) . Los tumores fueron generados de la linea celular MDA-435 del tumor de mama humano.

La figura 2 es un grafico que muestra el cambio porcentual en peso respecto al tiempo en ratones desnudos con vehiculo (e) , Compuesto (1) (25 mg/kg) (+) ; Paclitaxel (15 mg/kg) (.) ; o Compuesto (1) (25 mg/kg) y Paclitaxel (15 mg/kg) (0) . Los ratones se trataron para tumores generados de la linea celular MDA-435 del tumor de mama humano.

La figura 3 es la estructura del taxol (Paclitaxel) .

La figura 4 es la estructura del taxotero (Docetaxol) .

Las figuras 5-25 son cada una la estructura de un analogo de taxol.

La figura 26 es la estructura de un polimero que comprende un grupo analogo al taxol pendiente de la estructura del polimero. El polimero es un termopolimero de las tres unidades monomericas mostradas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

La presente invención esta dirigida a compuestos representados por la F6rmula Estructural (I) y para uso como potenciadores de taxol en el tratamiento de melanoma o cancer de rif6n. En una realización, Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena recta sustituido o no sustituido. Ademas, Y, tomado junto con ambos grupos >C=Z a los que esta unido, es un grupo aromatico sustituido o no sustituido (preferiblemente, un enlace covalente o -C (R7Rs) -) ; y R1 es un grupo alifatico o grupo alifatico sustituido, R2-R4 son independientemente -H, un grupo alifatico, un grupo alifatico sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, o R1 y R3 tomados junto a los atomos de carbono y nitrógeno a los que estan unidos, forman un anillo heterociclico no aromatico opcionalmente fusionado a un arillo aromatico. El resto de las variables en la fórmula estructural (I) son como se describe mas adelante.

En una primera realización preferida, Y en la F6rmula Estructural (I) tomado conjuntamente con ambos grupos <C=Z a los que esta unido, es un grupo arileno sustituido o no sustituido y el compuesto esta representado por la F6rmula Estructural (II) :

R1-R6 en la F6rmula Estructural (II) son como descritos en la F6rmula Estructural (I) . Ar es un grupo arileno sustituido o no sustituido. Preferiblemente, Ar es un grupo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de F6rmula (I) :

(I)

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:

Y es un enlace covalente, grupo fenileno o grupo hidrocarbilo de cadena recta sustituido o no sustituido, o, Y junto con ambos grupos >C=Z a los que esta unido, es un grupo aromatico sustituido o no sustituido;

R1 es un grupo alifatico, un grupo alifatico sustituido, un grupo heterociclico no aromatico o un grupo 10 heterociclico no aromatico sustituido;

R2-R4 son independientemente -H, un grupo alifatico, un grupo alifatico sustituido, un grupo heterociclico no aromatico, un grupo heterociclico no aromatico sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, o R1 y R3 tomados junto con los atomos de carbono y nitrógeno a los que estan unidos, y/o R2 y R4 tomados juntos con los atomos de carbono y nitrógeno a los que estan unidos, forman un anillo heterociclico no aromatico opcionalmente fusionado a un anillo aromatico;

R5-R6 son independientemente -H, un grupo alifatico, un grupo alifatico sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido;

y Z es =O o =S;

para uso en el tratamiento de melanoma o cancer de rif6n por administración de dicho compuesto, en la misma o 20 separada composición farmaceutica, con paclitaxel o un analogo de paclitaxel.

2. Compuesto para uso como se reivindica en la Reivindicación 1, en el que la administración de dicho compuesto es en un momento diferente a, y en una composición farmaceutica separada de, el paclitaxel o analogo de paclitaxel.

3. Compuesto para uso como se reivindica en la Reivindicación 1, en el que la administración de dicho compuesto 25 es simultaneamente con pero en una composición farmaceutica separada del paclitaxel o analogo de paclitaxel.

4. Compuesto para uso como se reivindica en la Reivindicación 1, en el que la administración de dicho compuesto es en la misma composición farmaceutica que el paclitaxel o analogo de paclitaxel.

5. Compuesto para uso como se reivindica en las Reivindicaciones 1-4, en el que el analogo de paclitaxel esta representado por una fórmula estructural seleccionada de

en la que:

R10 es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, -SR19, -NHR19 o -OR19;

R11 es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido; R12 es -H, -OH, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, -O-C (O) (alquilo inferior) , -O-C (O) - (alquilo inferior sustituido) , -O-CH2-O- (alquilo inferior) , -S-CH2-O- (alquilo inferior) ; 10 R13 es -H, -CH3, o tomado junto con R14, -CH2-: R14 es -H, -OH, alcoxi inferior, -O-C (O) - (alquilo inferior) , alcoxi inferior sustituido, O-C (O) - (alquilo inferior

sustituido) , -O-CH2-O-P (O) (OH) 2, -O-CH2-O- (alquilo inferior) , -O-CH2-S- (alquilo inferior) o tomado junto con R20, un doble enlace; R15 -H, acilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoximetilo, alquiltiometilo, -C (O) -O (alquilo

inferior) , -C (O) -O (alquilo inferior sustituido) , -C (O) -NH (alquilo inferior) o -C (O) -NH (alquilo inferior sustituido) ; R16 es fenilo o fenilo sustituido; R17 es -H, acilo inferior, acilo inferior sustituido, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, (alcoxi inferior) metilo o (alquilo inferior) tiometilo; R1s -H, -CH3 o tomado junto con R17 y los atomos de carbono a los que R17 y R1s estan unidos, un anillo

heterociclico no aromatico de cinco o seis elementos; R19 es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido; R20 es -H o un halógeno; y R21 es -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo inferior o acilo inferior sustituido,

en la que el termino alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada C1-C20 o un grupo alquilo ciclico C3-Cs.

6. Compuesto para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en el que el analogo de paclitaxel esta representado por una fórmula estructural seleccionada de:

o docetaxel.

7. Compuesto para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (V) :

(V)

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde: Y' es un enlace covalente o -CR7CRs-; y R7 y Rs son cada uno independientemente -H, un grupo alifatico o alifatico sustituido, o R7 es -H y Rs es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o R7 y Rs, tomados juntos, son un grupo alquileno sustituido o no sustituido C2-C6; y R1 y R4 son como se definen en la Reivindicación 1.

s. Compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 7 donde R1 y R2 son ambos un grupo alifatico o grupo alifatico sustituido y R3 y R4 son ambos un grupo alquilo de cadena recta o ramificada C1-C20, un grupo alquilo de cadena recta o ramificada C1-C20 sustituido, un grupo alquilo ciclico C3-Cs o un grupo alquilo ciclico C3-Cs sustituido.

9. Compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 7 donde R1 y R2 son ambos alquilo ciclico C3-Cs o alquilo ciclico C3-Cs sustituido y R3 y R4 son ambos metilo, etilo, fenilo o tienilo.

10. Compuesto para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (V) :

(V)

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde: Y' es un enlace covalente o -CR7Rs-; R1 y R2 son ambos un grupo alifatico sustituido o no sustituido; R3 y R4 son ambos -H, metilo o etilo; y

R7 es -H y Rs es -H o metilo.

11. Compuesto para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (V) :

(V)

o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en el que Y' es un enlace covalente o -CR7Rs-: y en el que a) R1 y R2 son ambos ciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; b) R1 y R2 son ambos ciclopropilo; R3 y R4 son ambos etilo; R7 y Rs son ambos -H; c) R1 y R2 son ambos ciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metil y Rs es -H; d) R1 y R2 son ambos 1-metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; Y' es enlace;

e) R1 y R2 son ambos 1- metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; f) R1 y R2 son ambos 1- metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo y Rs es -H; g) R1 y R2 son ambos 1- metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es etilo y Rs es -H; h) R1 y R2 son ambos 1- metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es n-propil y Rs es -H; i) R1 y R2 son ambos 1- metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos metilo;

j) R1 y R2 son ambos 1- metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos etilo; R7 y Rs son ambos -H; k) R1 y R2 son ambos 1- metilciclopropilo; R3 es metilo y R4 es etilo; R7 y Rs son ambos -H; l) R1 y R2 son ambos 2- metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; m) R1 y R2 son ambos 2-fenilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; n) R1 y R2 son ambos 1-fenilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; o) R1 y R2 son ambos ciclobutilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; p) R1 y R2 son ambos ciclopentilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H;

q) R1 y R2 son ambos ciclohexilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; r) R1 y R2 son ambos ciclohexilo; R3 y R4 son ambos fenilo; R7 y Rs son ambos -H; s) R1 y R2 son ambos metilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; t) R1 y R2 son ambos metilo; R3 y R4 son ambos t-butilo; R7 y Rs son ambos -H; u) R1 y R2 son ambos metilo; R3 y R4 son ambos fenilo; R7 y Rs son ambos -H;

v) R1 y R2 son ambos t-butilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; w) R1 y R2 son ambos etilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; o x) R1 y R2 son ambos n-propilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H.

12. Compuesto para uso como se reivindica en la Reivindicación 10 o Reivindicación 11, en el que el compuesto 15 de fórmula (V) esta representado por la siguiente fórmula estructural:

o o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

13. Compuesto para uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 7 a 12 donde el analogo de paclitaxel es docetaxel.

14. Compuesto para uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el uso es para tratar melanoma.

15. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 y 7 a 12 para la

producción de un medicamento para administración, en la misma o separada composición farmaceutica, con paclitaxel o un analogo de paclitaxel, como se define en cualquiera de las 1. 5, 6 y 13, para tratar melanoma o cancer renal.

16. Uso como se reivindica en la Reivindicación 15, en el que el medicamento es para administración con paclitaxel

o un analogo de paclitaxel, en un momento diferente a y en una composición farmaceutica separada del 30 paclitaxel o analogo de paclitaxel.

17. Uso como se reivindica en la Reivindicación 15, en el que el medicamento es para administración con paclitaxel

o un analogo de paclitaxel, simultaneamente con pero en una composición farmaceutica separada del paclitaxel o analogo de paclitaxel.

1s. Uso como se reivindica en la Reivindicación 15, en el que el medicamento es para administración con paclitaxel

o un analogo de paclitaxel, en la misma composición farmaceutica que el paclitaxel o analogo de paclitaxel.

19. Uso como se reivindica en cualquiera de las 1. a 1s, en el que el uso es en tratamiento de melanoma.