DERIVADOS DE [4,5']BIPIRIMIDINIL-6,4'-DIAMINA COMO INHIBIDORES DE PROTEÍNA QUINASA.

Derivados de [4,5]bipirimidinil-6,4-diamina como inhibidores de proteína quinasa Antecedentes de la invención Campo de la invención La invención prové una nueva clase de compuestos, composiciones farmacéuticas que incluyen tales compuestos y métodos de utilización de tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con actividad anormal o no regulada de la quinasa, particularmente enfermedades o trastornos que implican la activación aberrante de la quinasa para el FGFR3. Antecedentes Las proteínas quinasas representan una gran familia de proteínas, que juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y el mantenimiento del control sobre la función celular. Una lista parcial, no limitante, de estas quinasas incluye: receptores tirosina quinasas tales como el Receptor quinasa tipo 2 para el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF-R2 = KDR), el receptor quinasa para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), el receptor para el factor de crecimiento neural, trkB, Met, y el receptor para el factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; receptores que no son tirosina quinasas tales como Abl y la quinasa de fusión BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bronx y c-src; y serina/treonina quinasas tales como b-RAF, c-RAF, sgk, MAP quinasas (por ejemplo, MKK4, MKK6, etc.) y SAPK2, SAPK2ß y SAPK3. La actividad aberrante de la quinasa ha sido observada en muchas enfermedades, incluidos los trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades resultantes de la activación inapropiada de los sistemas inmune y nervioso. WO2005/033086 WO 2005/113494, WO01/29009 y la presentada anteriormente WO2007/092531 todas mencionan compuestos inhibidores de la actividad de la quinasa con estructuras diferentes de aquellas de la presente invención. Los nuevos compuestos de esta invención inhiben la actividad de una o más proteína quinasas y se espera, por lo tanto, que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a la quinasa. Resumen de la invención En un aspecto, la presente invención suministra compuestos de Fórmula 1: en la cual: o bien Y es N y Z es CH o Z es N y Y es CH; R1 es alcoxi C1 - 4; ES 2 367 666 T3 R2 se selecciona de entre ciano, alcoxi C1 - 4, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, - NR7S(O)2F8, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, ­ C(O)OR8, -OC(O)R8, -C(O)NR7OR8 y un anillo monocíclico saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene 5 a 7 miembros en el anillo seleccionados de entre C, O, N y S; en donde R7 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; y R8 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1 - 4 y cicloalquilo C3 - 12, o es fenilo que está sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1 - C4, halo-alquilo C1 - C4 y (pirrolidino, piperidino, piperazino o 4-alquilpiperazino C1 - C4)-alquilo C1 - C4; o R1 y R2 son independientemente H cuando Y es N y Z es CH; 2 R3 se selecciona de entre hidrógeno, halo, alquilo C1 - 4 y alcoxi C1 - 4; R4a se selecciona de entre halo y alquilo C1 - 4; R4b se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; R5 es hidrógeno y alquilo C1 - 4; R6 se selecciona de entre hidrógeno, -X1R9, -C(O)NR10X1R9 y X1NR10R11; en donde cada X1 se selecciona independientemente de entre un enlace y alquileno C1 - 4; R9 se selecciona de entre arilo C6 - 10, un anillo monocíclico que contiene 5 a 7 miembros en el anillo seleccionados de entre C, O, N y S, y un sistema de anillo bicíclico fusionado o unido por un puente que contiene de 8 a 14 miembros seleccionados de entre C, O, N y S; en donde dichos anillos monocíclicos y bicíclicos fusionados o unidos por un puente de R9 pueden ser saturados, insaturados o parcialmente insaturados; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; en donde dichos anillos arilo, monocíclicos o bicíclicos de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de entre alquilo C1 - 4, -X2R12, y -OX2NR13R14; en donde cada X2 se selecciona independientemente de entre un enlace y alquileno C1 - 4; R13 y R14 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; R12 se selecciona de entre un anillo monocíclico que contiene 5 a 7 miembros en el anillo seleccionados de entre C, O, N y S opcionalmente sustituidos con hasta 3 grupos seleccionados de entre alquilo C1 - 4, -X3C(O)NR15R16, ­ X3OR16, -X3C(O)X3OR15, -X3C(O)R15 y - X3NR15R16; en donde dicho anillo monocíclico de R12 pude ser saturado, insaturado o parcialmente insaturado; en donde cada X3 se selecciona independientemente de entre un enlace y alquileno C1 - 4; cada R15 y R16 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; en donde cualquiera de los sustituyentes alquilo de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta 3 grupos hidroxilo; los derivados de N-óxido, derivados de profármacos, derivados protegidos, y/o las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) de tales compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I o un derivado de N-óxido, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más excipientes adecuados (farmacéuticamente aceptable). La presente descripción provee además un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en el cual la inhibición de la actividad de la quinasa, particularmente la actividad de FCrFR3, puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o la sintomatología de las enfermedades, cuyo método comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o un derivado de N-óxido, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un tercer aspecto, la presente invención provee el uso de un compuesto de Fórmula I, un derivado de N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el cual la actividad de la quinasa, particularmente la actividad de FGFR3, contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. En un cuarto aspecto, la presente invención provee un proceso para preparar compuestos de Fórmula I, los derivados de N-óxido, derivados de profármacos, derivados protegidos, estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros de los mismos, y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un quinto aspecto, la invención provee un compuesto de la Fórmula I, un derivado de N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del cuerpo del animal (incluido un humano), especialmente para el tratamiento de una enfermedad en un animal en el cual la inhibición de la actividad de la quinasa, particularmente la actividad de FGFR3, puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o la sintomatología de la enfermedad, o para uso en la preparación de una composición farmacéutica útil en el tratamiento de dicha enfermedad. Descripción detallada de la invención Definiciones ES 2 367 666 T3 "Alquilo" como grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido con halógeno y alcoxi, puede ser o bien de cadena recta o ramificada. Alcoxi C1 - 4 incluye, metoxi, etoxi, y similares. Alquilo sustituido con halógeno incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares. 3 "Arilo" significa un montaje de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. "Un anillo monocíclico saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene de 5 a 7 miembros en el anillo seleccionados de entre C, O, N y S" incluye, por ejemplo, piridilo, indolilo, imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, etc. El término "un sistema de anillo bicíclico fusionado o que forma puente que contiene de 8 a 14 miembros seleccionados de entre C, O, N y S (pueden ser saturados, insaturados o parcialmente saturados) incluye, por ejemplo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxol, benzoimidazolilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc. "Cicloalquilo" significa un montaje de anillo monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico unido a través de puente saturado o parcialmente insaturado que contiene el número indicado de átomos en el anillo. Por ejemplo, cicloalquilo C3 - 10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Halógeno" (o halo) preferiblemente representa cloro o flúor, pero también es bromo o iodo. "Panel de quinasa" es una lista... [Seguir leyendo]

R2 se selecciona de entre ciano, alcoxi C1 - 4, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, - NR7S(O)2F8, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, ­ C(O)OR8, -OC(O)R8, -C(O)NR7OR8 y un anillo monocíclico saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene 5 a 7 miembros en el anillo seleccionados de entre C, O, N y S; en donde R7 se selecciona de entre 10 hidrógeno y alquilo C1 - 4; y R8 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1 - 4 y cicloalquilo C3 - 12, o es fenilo que está sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1 - C4, halo-alquilo C1 - C4 y (pirrolidino, piperidino, piperazino o 4-alquilpiperazino C1 - C4)-alquilo C1 - C4; o R1 y R2 son independientemente H cuando Y es N y Z es CH; R3 se selecciona de entre hidrógeno, halo, alquilo C1 - 4 y alcoxi C1 - 4; 15 R4a se selecciona de entre halo y alquilo C1 - 4; R4b se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; R5 es hidrógeno y alquilo C1 - 4; ES 2 367 666 T3 R6 se selecciona de entre hidrógeno, -X1R9, -C(O)NR10X1R9 y X1NR10R11; en donde cada X1 se selecciona independientemente de entre un enlace y alquileno C1 - 4; R9 se selecciona de entre arilo C6 - 10, un anillo monocíclico 20 que contiene 5 a 7 miembros en el anillo seleccionados de entre C, O, N y S, y un sistema de anillo bicíclico fusionado o unido por un puente que contiene de 8 a 14 miembros seleccionados de entre C, O, N y S; en donde dichos anillos monocíclicos y bicíclicos fusionados o unidos por un puente de R9 pueden ser saturados, insaturados o parcialmente insaturados; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; en donde dichos anillos arilo, monocíclicos o bicíclicos de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo 25 seleccionado de entre alquilo C1 - 4, -X2R12, y -OX2NR13R14; en donde cada X2 se selecciona independientemente de entre un enlace y alquileno C1 - 4; R13 y R14 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; R12 se selecciona de entre un anillo monocíclico que contiene 5 a 7 miembros en el anillo seleccionados de entre C, O, N y S opcionalmente sustituidos con hasta 3 grupos seleccionados de entre alquilo C1 - 4, -X3C(O)NR15R16, ­ X3OR16, -X3C(O)X3OR15, -X3C(O)R15 y - X3NR15R16; en donde dicho anillo monocíclico de R12 pude ser saturado, 30 insaturado o parcialmente insaturado; en donde cada X3 se selecciona independientemente de entre un enlace y alquileno C1 - 4; cada R15 y R16 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; en donde cualquiera de los sustituyentes alquilo de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta 3 grupos hidroxilo; los derivados de N-óxido, derivados de profármacos, derivados protegidos, y/o las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) de tales compuestos. 35 2. Los compuestos de la reivindicación 1 en donde R2 se selecciona de entre ciano, alcoxi C1 - 4, -C(O)NR7R8, ­ NR7C(O)R8, -NR7S(O)2R8, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -C(O)NR7OR8 y un anillo monocíclico saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene 5 a 7 miembros en el anillo seleccionados de entre C, O, 62 N y S; en donde R7 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; y R8 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1 - 4 y cicloalquilo C3 - 12. 3. Los compuestos de la reivindicación 1 en donde R2 se selecciona de entre fenilo que está sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1 - C4, halo-alquilo C1 - C4 y (pirrolidino, piperidino, piperazino o 4-alquiliperazino C1 - C4)-alquilo C1 - C4. 4. Los compuestos de la reivindicación 1 en los cuales Z es N, Y es CH y R1, R2, R3, R4a, R4b, R5 y R6 son como se define en la reivindicación 1. 5. Los compuestos de la reivindicación 1 en los cuales Y es N, Z es CH y R1, R2, R3, R4a, R4b, R5 y R6 son como se define en la reivindicación 1. 6. El compuesto de la reivindicación 4 en el cual: R1 es alcoxi C1 - 4; R2 se selecciona de entre ciano, alcoxi C1 - 4, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, - NR7S(O)2R8, -NR7R8, -C(O)OR8, ­ C(O)NR7OR8 y un anillo monocíclico saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene 5 a 7 miembros en el anillo seleccionados de entre C, O, N y S; en donde R7 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; y R8 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1 - 4 y cicloalquilo C3 - 12, R3 se selecciona de entre hidrógeno, halo, alquilo C1 - 4; R4a se selecciona de entre halo y alquilo C1 - 4; R4b se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; R5 es hidrógeno; R6 se selecciona de entre hidrógeno, -X1R9, y X1NR10R11; en donde cada X1 se selecciona independientemente de entre un enlace y alquileno C1 - 4; R9 se selecciona de entre arilo C6 - 10, un anillo monocíclico que contiene 5 a 7 miembros en el anillo seleccionados de entre C, O, N y S, y un sistema de anillo bicíclico fusionado o unido por un puente que contiene de 8 a 14 miembros seleccionados de entre C, O, N y S; en donde dichos anillos monocíclicos y bicíclicos fusionados o unidos por un puente de R9 pueden ser saturados, insaturados o parcialmente insaturados; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; en donde dichos anillos monocíclicos o bicíclicos o unidos por un puente de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de entre alquilo C1 - 4, -X2R12, y -OX2NR13R14; en donde cada X2 se selecciona independientemente de entre un enlace y alquileno C1 - 4; R13 y R14 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; R12 se selecciona de entre un anillo monocíclico que contiene 5 a 7 miembros en el anillo seleccionados de entre C, O, N y S opcionalmente sustituidos con hasta 3 grupos seleccionados de entre alquilo C1 ­ 4, -X3C(O)NR15R16, -X3OR16, -X3C(O)X3OR15, -X3C(O)R15 y - X3NR15R16; en donde dichos anillos monocíclicos y bicíclicos fusionados o enlazados por un puente de R12 pueden ser saturados, insaturados o parcialmente insaturados; en donde cada X3 se selecciona independientemente de entre un enlace y alquileno C1 - 4; cada R15 y R16 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; en donde cualquiera de los sustituyentes alquilo de R9 puede estar opcionalmente sustituidos con hasta 3 grupos hidroxilo; 7. El compuesto de la reivindicación 5 en el cual: R1 es H o alcoxi C1 - 4; R2 se selecciona de entre H, ciano, alcoxi C1 - 4, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, - NR7S(O)2R8, -NR7R8, -C(O)OR8, ­ C(O)NR7OR8 y un anillo monocíclico saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene 5 a 7 miembros en el anillo seleccionados de entre C, O, N y S; en donde R7 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; y R8 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1 - 4 y cicloalquilo C3 - 12, R3 se selecciona de entre hidrógeno, halo, alquilo C1 - 4; R4a se selecciona de entre halo y alquilo C1 - 4; ES 2 367 666 T3 63 R4b se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; R5 es hidrógeno; R6 se selecciona de entre hidrógeno, -X1R9, y X1NR10R11; en donde cada X1 se selecciona independientemente de entre un enlace y alquileno C1 - 4; R9 se selecciona de entre arilo C6 - 10, un anillo monocíclico que contiene 5 a 7 miembros en el anillo seleccionados de entre C, O, N y S, y un sistema de anillo bicíclico fusionado o unido por un puente que contiene de 8 a 14 miembros seleccionados de entre C, O, N y S; en donde dichos anillos monocíclicos y bicíclicos fusionados o unidos por un puente de R9 pueden ser saturados, insaturados o parcialmente insaturados; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; en donde dichos anillos monocíclicos y bicíclicos fusionados o unidos por un puente de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de entre alquilo C1 - 4, -X2R12, y -OX2NR13R14; en donde cada X2 se selecciona independientemente de entre un enlace y alquileno C1 - 4; R13 y R14 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; R12 se selecciona de entre un anillo monocíclico que contiene 5 a 7 miembros en el anillo seleccionados de entre C, O, N y S opcionalmente sustituidos con hasta 3 grupos seleccionados de entre alquilo C1 - 4, -X3C(O)NR15R16, -X3OR16, -X3C(O)X3OR15, -X3C(O)R15 y - X3NR15R16; en donde dichos anillos monocíclicos y bicíclicos fusionados o enlazados por un puente de R12 pueden ser saturados, insaturados o parcialmente insaturados; en donde cada X3 se selecciona independientemente de entre un enlace y alquileno C1 - 4; cada R15 y R16 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; en donde cualquiera de los sustituyentes alquilo de R9 puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos hidroxilo; 8. El compuesto de la reivindicación 6 en el cual: R1 es metoxi; y R2 se selecciona de entre ciano, metoxi, etil-amino-carbonilo, ciclopropil-amino-carbonilo, ciclopropil-carbonil-amino, metil-carbonil-amino, metil-sulfonil-amino, amino, metoxi-carbonilo, etoxi-amino-carbonilo y amino-carbonilo. 9. El compuesto de la reivindicación 7 en el cual: R1 es H o metoxi; y R2 se selecciona de entre H, ciano, metoxi, etil-amino-carbonilo, ciclopropil-amino-carbonilo, ciclopropil-carbonilamino, metil-carbonil-amino, metil-sulfonil-amino, amino, metoxi-carbonilo, etoxi-amino-carbonil y amino-carbonilo. 10. El compuesto de la reivindicación 8 en el cual: R3 se selecciona de entre hidrógeno, cloro, flúor, bromo y metilo; R4a se selecciona de entre cloro, flúor, metilo y oxazol; R4b se selecciona de entre hidrógeno y metilo; y R5 es hidrógeno. 11. El compuesto de la reivindicación 9 en el cual: R3 se selecciona de entre hidrógeno, cloro, fluoro, bromo y metil; R4a se selecciona de entre cloro, flúor, metilo y oxazol; R4b se selecciona de entre hidrógeno y metilo; y R5 es hidrógeno. ES 2 367 666 T3 12. El compuesto de la reivindicación 10 en el cual R6 se selecciona de entre: hidrógeno; morfolin-etilo; dimetilamino-butilo; metil-piperazinil-etilo; piridinil sustituido con un grupo seleccionado de entre morfolin-metilo, aminocarbonil-piperazinilmetilo, metil-carbonil-piperazinil-metilo, morfolin-etilo, piperidinil-metilo, pirrolidinil-metilo, dimetilaminorcarbonil-piperazinil-metilo, znetilamino-carbonil-piperazinil-metilo, metil-piperazinil-metilo, etil-piperazinil­ 64 ES 2 367 666 T3 metilo, hidroxi-etil-piperazinil-metilo, etil-piperazinilo, metil-piperazinil-etilo, hidroxi-metil-carbonil-piperazinilo, dietilamino-metilo y dimetil-amino-metilo; y fenil sustituido con un grupo seleccionado de entre etil-piperazinilo, 1-hidroxietilo, morfolin-metilo, dietilamino-etoxi y morfolino. 13. El compuesto de la reivindicación 11 en el cual R6 se selecciona de entre: hidrógeno; morfolin-etilo; dimetilamino-butilo; metil-piperazinil-etilo; piridinil sustituido con un grupo seleccionado de entre morfolin-metilo, aminocarbonil-piperazinilmetilo, metil-carbonil-piperazinil-metilo, morfolin-etilo, piperidinil-metilo, pirrolidinil-metilo, dimetilamino-carbonil-piperazinil-metilo, metilamino-carbonil-piperazinil-metilo, metil-piperazinil-metilo, etil-piperazinilmetilo, hidroxi-etil-piperazinil-metilo, etil-piperazinilo, metil-piperazinil-etilo, hidroxi-metil-carbonil-piperazinilo, dimetilamino-metilo y dimetil-amino-metilo; y fenilo sustituido con un grupo seleccionado de entre etil-piperazinilo, 1-hidroxietilo, morfolin-metilo, dietilamino-etoxi y morfolino. 14. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R2 es -C(O)NR7OR8 en donde R7 es hidrógeno o alquilo C1 - C4 y R8 es fenilo que está sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1 - C4, halo-alquilo C1 - C4 y (pirrolidino, piperidino, piperazino o 4-alquilpiperazino C1 - C4)-alquilo C1 - C4; o es 5­ (morfolinometil)piridin-2-ilamino o 6-(5-(2-morfolinoetil)piridin-2-ilamino, un derivado de N-óxido, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluido un solvato, respectivamente. 15. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de entre N4- (2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)- [4,5]bipirimidinil-5,4-diamina, N4-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-pirrolidin­ 1-ilmetil-piridin-2-il)-[4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, N4- (2,6- dicloro- 3,5- dimetoxi- fenil)-N6- [5-(4- metil- piperazin- 1- ilmetil)-piridin- 2- il]-[4,5] bipirimidinil-6,4-diamina, N4-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin ­ 2-il)- [4,5] bipirimidinil-6,4- diamina, N4- (2,6- dicloro- 3,5- dimetoxi-fenil) -N6- (4-morfolin- 4-ilmetil-piridin-2-il)- [4,5] bipirimidinil -6,4- diamina, N4- (2,6- dicloro-3,5-dimetoxi- fenil)- N6- [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- piridin-2-il]- [4,5] bipirimidinil -6,4-diamina, N4- (2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)- N6-(5-dimetilaminometil-piridin-2-il)- [4,5] bipirimidinil­ 6,4-diamina, 1-[4-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenilamino)-[4,5]bipirimidinil-6-il]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil] -urea, 1­ [4-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenilamino)-[4,5]bipirimidinil-6-il]-3-(2-morfolin-4-il-etil)-urea, N4-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi -fenil)-N6- [4- (4-etil-piperazin-1-il) -fenil]- [4,5] bipirimidinil -6,4-diamina, N4- (2,6-dicloro- 3,5-dimetoxi-fenil)- N6-(4morfolin-4-il-fenil)-[4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, N4-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(3-morfolin-4-il-propil)-[4,5] bipirimidinil-6,4-diamina, N4- (2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6- (4-dimetilamino-butil)-[4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, N4- (2,6-dicloro -3,5-dimetoxi-fenil)-N6- [2-(4-metil- piperazin-I-il) -etil]- [4,5] bipirimidinil- 6,4- diamina, amida del ácido 4- {6- [4- (2,6-dicloro- 3,5- dimetoxi-fenilamino)- [4,5] bipirimidinil -6-ilamino] -piridin- 3-ilmetil} -piperazin-1carboxílico, 1-(4-{6-[4-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenilamino)-[4,5]bipirimidinil-6-ilamino]-piridin-3-ilmetil}-piperazin-1-il) -etanona, N4-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[4-(2-dietilaminoetoxi)-fenil]-[4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, N4-(2,6dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[5-(2-morfolin-4-iletil)-piridin-2-il]-[4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, dimetilamida del ácido 4-{6- [4- (2,6- dicloro-3,5-dimetoxi -fenilamino)- [4,5] bipirimidinil-6-ilamino] -piridin-3-ilmetil} -piperazin-1-carboxílico, metilamida del ácido 4- {6- [4-(2,6-dicloro -3,5-dimetoxi-fenilamino)- [4,5] bipirimidinil-6-ilamino] -piridin-3-ilmetil}piperazin-1-carboxílico,N4-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-[4,5]bipirimidinil-6,4diamina, N4-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-[4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, éter metílico del ácido 3-(6-amino-[4,5]bipirimidinil-4-ilamino)-2,4-dicloro-5-metoxi-benzóico, 2,4-dicloro-N-etil-5-metoxi­ 3-[6-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamino)- [4,5]bipirimidinil-4-ilamino] -benzamida, 2,4-dicloro-N-etoxi-5-metoxi-3-[6­ (5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamino)-[4,5]bipirimidinil-4-ilamino]-benzamida, 2,4-dicloro-5-metoxi-3-[6-(5-morfolin-4ilmetil-piridin-2-ilamino)-[4,5]bipirimidinil-4-ilamino]-benzamida, éster metílico del ácido 2,4-dicloro-5-metoxi-3-[6-(5morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamino) -[4,5] bipirimidinil-4-ilamino]-benzoico, N4- (2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6- (5dietilaminometil- piridin-2-il)- [4,5] bipirimidinil-6,4- diamina, 1- {3- [4- (2,6- dicloro -3,5-dimetoxi-fenilamino)- [4,5] bipirimidinil-6-ilamino] -fenil}- etanol, 2,4-dicloro- N-etil-5-metoxi-3- {6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]­ [4,5] bipirimidinil-4-ilamino}- benzamida, 2,4-dicloro-3- [6-(5-dimetilaminometil-piridin-2-ilamino)- [4,5]bipirimidinil-4ilamino] -N-etil-5-metoxi-benzamida, 2,4-dicloro-N- etil-5-metoxi-3-{6- [5-(2-morfolin-4-il-etil)- piridin-2-ilamino]- [4,5] bipirimidinil-4-ilamino}- benzamida, 2,4-dicloro-N-etil-5- metoxi-3-[6- (4-morfolin-4- ilmetil-piridin-2-ilamino)- [4,5] bipirimidinil-4-ilamino]-benzamida, 2,4-dicloro-N-etil-5-metoxi-3-{6-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]­ [4,5]bipirimidinil-4-ilamino}-benzamida, 2,4-dicloro-N-etil-5-metoxi-3-[6-(5-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-ilamino)-[4,5] bipirimidinil-4-ilamino] -benzamida, 2,4-dicloro-N-etil-3- {6-[4-(4-etil-piperazin-1-il) -fenilamino]- [4,5] bipirimidinil-4ilamino} -5-metoxibenzamida, 4-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6- (5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-[4,5]bipirimidinil-6,4diamina, N4- (2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6- [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil) -piridin-2-il]- [4,5] bipirimidinil-6,4-diamina, N4- (2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6- [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) -piridin-2-il]-[4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, 4-(2,6dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[5-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-2-il]-[4,5] bipirimidinil-6,4-diamina, éster metílico del ácido 2,4-dicloro-3-{6- [5-(4-etil-piperazin-1-il) -piridin-2-ilamino]- [4,5] bipirimidinil-4-ilamino}-5-metoxi-benzoico, 2,4dicloro-N-etil-3-{6-[5-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-[4,5]bipirimidinil-4-ilamino}-5-metoxi-benzamida,N4-(2cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6- [5-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-2-il]- [4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, N4-(2-cloro-6fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6- (5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)- [4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, N4- (2-cloro-6-fluoro-3,5dimetoxi-fenil)-N6-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-[4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, N4-(2-cloro-6- fluoro- 3,5dimetoxi- fenil)-N6-(4- morfolin- 4- ilmetil- piridin- 2- il)-[4,5] bipirimidinil- 6,4- diamina, N4-(2- bromo-6-cloro-3,5dimetoxi-fenil)-N6-[5-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-2-il]-[4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, N4-(2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil­ ES 2 367 666 T3 fenil)-N6-[5- (4-etil-piperazin-1-il) -piridin-2-il]-[4,5] bipirimidinil-6,4-diamina, N4- (2-bromo-6-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)­ N6- (5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)- [4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, N4- (2-Bromo-6-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[5-(4etil- piperazin-1-ilmetil) -piridin-2-il]- [4,5] bipirimidinil- 6,4-diamina, N4- (2-Bromo-6-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)- N6-(4morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il) -[4,5] bipirimidinil-6,4-diamina, N4- (2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-N6-(5-morfolin-4ilmetil-piridin-2-il)- [4,5] bipirimidinil-6,4-diamina, N4- (2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)- N6-[5-(4-etil-piperazin-1ilmetil)-piridin-2-il]-[4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, N4-(2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metilfenil)-N6-(4-morfolin-4-ilmetil-piridin­ 2-il)- [4,5] bipirimidinil-6,4- diamina, 2,4-dicloro- N-ciclopropil-3-{6- [5-(4-etil-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]- [4,5] bipirimidinil-4-ilamino}-5-metoxi-benzamida, N4-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin­ 2-il]-[4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, 2,4-dicloro-N-ciclopropil- 5-metoxi-3-[6-(5- morfolin- 4- ilmetil- piridin- 2- ilamino)­ [4,5] bipirimidinil- 4- ilamino]-benzamida, 2,4-dicloro-N-ciclopropil-3-{6-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]­ [4,5]bipirimidinil-4-ilamino}-5-metoxi-benzamida, N4-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)fenil]-[4,5] bipirimidinil-6,4-diamina, N4- (2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(4-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-[4,5] bipirimidinil -6,4-diamina, 1-(4-{6-[4- (2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenilamino)- [4,5]bipirimidinil-6-ilamino]-piridin-3ilmetil}- piperazin-1-il) -etanona, N4- (2,6- difluoro -3,5- dimetoxifenil) -N6- [5-(4-etil-piperazin-1-il) -piridin-2-il]- [4,5] bipirimidinil-6,4-diamina, N4-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-[4,5]bipirimidinil-6,4diamina, N4- (2,6-difluoro -3,5-dimetoxi-fenil) -N6- [5- (4-etil-piperazin-1-ilmetil) -piridin-2-il]- [4,5] bipirimidinil-6,4diamina, N4- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6- (4-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-[4,5] bipirimidinil-6,4-diamina, 1-(4­ {6-[4-(2,6- difluoro- 3,5- dimetoxi- fenilamino)-[4,5] bipirimidinil- 6- ilamino]-piridin- 3- ilmetil}-piperazin- 1-il)-etanona, 3-{6-[5- (4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]- [4,5] bipirimidinil-4-ilamino} -2,4-dicloro-N-ciclopropil-5-metoxibenzamida, N4-(2-Fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-[4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, N6-[5­ (4-etil-piperazin-1-ilmetil) -piridin-2-il] -N4- (2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil) -[4,5] bipirimidinil-6,4-diamina, 2-(4-{6-[4-(2fluoro-3,5-dimetoxi-fenilamino)- [4,5]bipirimidinil-6-ilamino] -piridin-3-ilmetil}-piperazin-1-il)-etanol, N4- (2-Fluoro-3,5dimetoxi-fenil)-N6-(4-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-[4,5]bipirimidinil-6,4-diamina,N6-[5-(4-Etil-piperazin-1-il)-piridin-2il]-N4-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-[4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, 2-(4-{6-[4-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil-amino) -[4,5] bipirimidinil-6-ilamino] -piridin-3-ilmetil} -piperazin-1-il) -etanol, 2-(4-{6-[4-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenilamino)­ [4,5] bipirimidinil-6-ilamino] -piridin-3-ilmetil} -piperazin-1-il) -etanol, 2-(4-{6-[4-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenilamino)­ [4,5] bipirimidinil -6-ilamino] -piridin-3-ilmetil} -piperazin-1-il) -etanol, 2-(4- {6-[4- (2-cloro-3,5- dimetoxi- 6- metilfenilamino) -[4,5] bipirimidinil- 6- ilamino] -piridin- 3- ilmetil} -piperazin-1-il) -etanol, 1- {3- [4- (2- cloro- 6- fluoro-3,5dimetoxi-fenil-amino) -[4,5]bipirimidinil-6-ilamino] -fenil}-etanol, 1-{3-[4- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenilamino) -[4,5] bipirimidinil -6-ilamino]-fenil} -etanol, 1-{6- [4-(2- cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenilamino)- [4,5]bipirimidinil-6-ilamino]piridin-3-il}-etanol, 1-{6-[4-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenilamino)-[4,5]bipirimidinil-6-ilamino]-piridin-3-il}-etanol, 1-{6­ [4-(2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenilamino)- [4,5] bipirimidinil-6-ilamino] -piridin-3-il} -etanol, 1-{6- [4-(2,6-dicloro-3,5dimetoxi-fenilamino)-[4,5]bipirimidinil-6-ilamino] -piridin-3-il} -etanol, 1-{6-[4- (2- Fluoro-3,5-dimetoxi-fenilamino)-[4,5] bipirimidinil-6-ilamino]-piridin-3-il} -etanol, N4-(2-Fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-N6- [5-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-2-il]-[4,5] bipirimidinil -6,4-diamina, N4- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-N6- [5-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-2-il]-[4,5]bipirimidinil­ 6,4-diamina, N4- (2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-N6- [5-(2-morfolin-4-il-etil) -piridin-2-il]- [4,5] bipirimidinil-6,4diamina, 1-(4-{6- [4-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenilamino)-[4,5]bipirimidinil-6-ilamino]-piridin-3-ilmetil}-piperazin-1-il)-2hidroxietanone, 1-(4-{6- [4-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenilamino)- [4,5] bipirimidinil-6-ilamino] -piridin-3-ilmetil}piperazin-1-il)-2-hidroxi-etanona, y N4-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil) -2-metil-N6- (5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2il)-[4,5]bipirimidinil-6,4-diamina, u derivado de N-óxido, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluido un solvato, respectivamente. 16. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de entre el grupo que consiste de 2,4-dicloro-5-metoxi-3- (6-(5-(morfolinometil) piridin-2-ilamino)- 4,5-bipirimidin-4-ilamino)-N-(3-(trifluorometil) fenil) benzamida, 2,4-dicloro-N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3- (trifluorometil)fenil)-5-metoxi-3-(6-(5- (morfolinometil)piridin­ 2-ilamino)-4,5-bipirimidin-4-ilamino)benzamida, {6-[3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenilamino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}­ (5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-amina, {6-[3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-6-fluoro fenilamino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(5morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-amina,{6-[3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenilamino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(4-morfolin-4ilmetil-piridin-2-il) -amina, {6- [3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-6-fluoro fenilamino) -pirazin-2-il] -pirimidin-4-il} -(4-morfolin-4ilmetil-piridin-2-il)-amina,{6-[3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenilamino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(4-[2-(morfolin-4-il)-etil]piridin-2-il)-amina, {6- [3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-6-fluoro fenilamino) -pirazin-2-il]- pirimidin-4-il}-4- [2-(morfolin4-il)-etil]piridin-2-il)-amina, {6- [3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenilamino) -pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(5-[1-(2-hidroxietil)-piperazin­ 4-il]-piridin-2-il)-amina, {6-[3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenilamino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-(5-[1-(2-hidroxi-1-oxo-etil)piperazin- 4-il]-piridin-2-il)-amina, {6- [3- (2,6-dicloro- 3,5- dimetoxi- fenilamino) -pirazin- 2- il]-pirimidin- 4- il} -(5-[1- hidroxietil]-piridin- 2- il)-amina, {6-[3-(2,6-difluoro-3-metoxi-fenilamino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il)-amina, {6-[3-(2,6difluoro-3-metoxifenilamino)-pirazin-2-il]-pirimidin-4-il}-N-(5-(morfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il)-amina,{6-[3-(2,6-difluoro-3metoxi-fenilamino) -pirazin-2-il] -pirimidin-4-il} -(4- (morfolin-4-ilmetil) -piridin-2-il)- amina, 6-(3-(2,6-diclorofenilamino) pirazin-2-il) pirimidin-4-amina, 6-(3- (2,6-diclorofenilamino) pirazin-2-il)-N- (5-(morfolinometil) piridin-2-il) pirimidin-4amina, 6- (3- (2,6- diclorofenilamino) pirazin -2-il) -N- (5- (2- morfolinoetil) piridin-2-il) pirimidin- 4-amina, 6- (3- (2,6diclorofenilamino)pirazin-2-il)-N-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-4-amina, y 6-(3-(2,6-diclorofenilamino)pirazin-2il)-N-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)pirimidin-4-amina, 66 ES 2 367 666 T3 o un derivado de N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluido un solvato, respectivamente. 17. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 18. El uso de un compuesto de la reivindicación1, un derivado de N-óxido, y/o una sal farmacéuticamente aceptable 5 del mismo que incluye un solvato, respectivamente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en el cual la actividad de la quinasa de FGFR3 contribuye a la patología y/o a la sintomatología de la enfermedad, en donde dicha enfermedad se selecciona de entre cáncer de vejiga y otros cánceres, enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células T, crecimiento óseo y proliferación de condrocitos. 10 19. Una combinación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y al menos un coagente. 67 REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido. Documentos de patente citados en la descripción WO 2005033086 A [0002] WO 2007092531 A [0002] WO 2005113494 A [0002] WO 9214748 A [0045] WO 0129009 A [0002] WO 9411499 A [0045] Literatura citada en la descripción que no es de patente: Martinelli et al. Haematologica/The Hematologi Journal, Abril 2005, 90 - 4 [0017] Nature, 2002, vol. 417, 949 - 954 [0033] Campbell, S. L. Oncogene, 1998, vol. 17, 1395 [0035] Su et al. 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