METODO PARA LA EVALUACION DE LA ARTRITIS REUMATOIDE MEDIANTE LA MEDICION DE ANTI-PCC E INTERLEUQUINA 6.

Un método para valorar la eficacia de un tratamiento para la artritis reumatoide (AR) in vitro mediante marcadores biológicos,

lo que comprende la medida en una muestra de la concentración de al menos

a) anti-PCC y

b) interleuquina 6, y

c) la correlación de las concentraciones determinadas en los pasos a) y b) con la eficacia de un tratamiento

Método para la evaluación de la artritis reumatoide mediante la medición de anti-PCC e interleuquina 6.

La presente invención está relacionada con un método que mejora la evaluación de la artritis reumatoide. El método se utiliza especialmente en la evaluación de la presencia o ausencia de artritis reumatoide in vitro. El método por ejemplo se realiza mediante el análisis de marcadores biológicos, lo que comprende la medida en la muestra de la concentración de anti-PCC e interleuquina 6, y la correlación de las concentraciones determinadas con la presencia o ausencia de artritis reumatoide. Para mejorar aun más la evaluación de la AR en un método de esta invención puede determinarse el nivel de uno o más marcadores adicionales junto con el anti-PCC y la interleuquina 6 y pueden correlacionarse con la presencia o ausencia de AR. La solicitud también está relacionada con la utilización de un panel de marcadores que comprende el anti-PCC y la interleuquina 6 en el diagnóstico de la artritis reumatoide e ilustra un equipo para la realización del método de la invención.

La artritis reumatoide ("AR") es una enfermedad crónica, inflamatoria, sistémica que se manifiesta de forma más notable en las articulaciones afectadas, en particular las de las manos y pies. La aparición de la artritis reumatoide puede ser lenta, oscilando entre unas pocas semanas y algunos meses, o la enfermedad puede surgir rápidamente de forma aguda.

La AR tiene una distribución mundial e involucra a todos los grupos étnicos. Aunque la enfermedad puede aparecer a cualquier edad, la prevalencia aumenta con la edad y el pico de incidencia está entre los cuarenta y sesenta años. La estimación de prevalencia en la población norteamericana varía entre el 0,3% y 1,5%. Actualmente, alrededor de 2.500.000 individuos están diagnosticados de artritis reumatoide sólo en los Estados Unidos, con algunas estadísticas que apuntan a entre 6,5 y 8 millones de afectados potenciales por la enfermedad. Las mujeres se ven afectadas 2-3 veces más frecuentemente que los hombres.

Los síntomas iniciales de la artritis reumatoide son principalmente específicos de las articulaciones, como el dolor en las articulaciones con hinchazón o sensibilidad en éstas, pero también puede incluir manifestaciones bastante inespecíficas como rigidez, fiebre, nódulos subcutáneos, y fatiga. Es muy característica la afectación simétrica de las articulaciones. Las articulaciones de las manos, pies, rodillas y muñecas son las más frecuentemente afectadas, con la implicación eventual de las caderas, codos y hombros. A medida que la enfermedad progresa, cualquier tipo de movimiento se convierte en doloroso y difícil lo que conduce finalmente a una pérdida de la función de las articulaciones implicadas. Los casos más severos de artritis reumatoide pueden resultar en dolor intenso y destrucción de las articulaciones. Anualmente, se realizan 300.000 procedimientos quirúrgicos de reemplazo de huesos y articulaciones en un esfuerzo para aliviar el dolor y la pérdida de movilidad resultante de la destrucción de las articulaciones relacionada con la artritis.

El sistema de clasificación de la AR más ampliamente utilizado son los criterios de clasificación de AR del American College of Rheumatology revisados en 1987. (Arnett, F.C., et al., Arthritis Rheum. 31 (1988) 315-324). De acuerdo con estos criterios (conocidos como criterios ARA), se dice que un paciente sufre AR si el paciente cumple al menos cuatro de los siete criterios siguientes, en el que los criterios 1-4 deben estar presentes durante al menos seis semanas: 1) rigidez matutina durante al menos una hora, 2) artritis de tres o más áreas en las articulaciones, 3) artritis de las articulaciones de las manos, 4) artritis simétrica, 5) nódulos reumatoides, 6) factor reumatoide ("FR")en suero, y 7) cambios radiográficos. Estos criterios tienen una sensibilidad y especificidad de aproximadamente un 90%.

El único marcador bioquímico generalmente aceptado (véanse los anteriores criterios ARA) y que ayuda en el diagnóstico de la AR es el factor reumatoide (FR) detectado en suero.

Los cambios histológicos en la AR no son específicos de la enfermedad sino que dependen en gran medida del órgano involucrado. La lesión inflamatoria primaria en la articulación involucra el sinovio. Los cambios iniciales son daños en la microvasculatura sinovial con oclusión del lumen, hinchazón de las células endoteliales, y espacios entre las células endoteliales, como se ha documentado mediante microscopía electrónica. Esta fase normalmente está asociada con una débil proliferación de la capa celular de revestimiento superficial. Dos tipos celulares constituyen el revestimiento sinovial: los sinoviocitos de tipo A derivados de la médula ósea, que tiene características de los macrófagos, y los sinoviocitos de tipo B mesenquimales. Ambos tipos celulares contribuyen a la hiperplasia sinovial, lo que sugiere una interacción paracrina entre estos dos tipos de células. Esta fase de inflamación está asociada con congestión, edema y exudación de fibrina. La infiltración celular aparece en las fases iniciales de la enfermedad e inicialmente consiste principalmente de linfocitos T. Como consecuencia de la inflamación, el sinovio se convierte en hipertrófico por la proliferación de vasos sanguíneos y fibroblastos sinoviales, y por la multiplicación y engrosamientos de las capas de recubrimiento sinovial.

El tejido de granulación se extiende al cartílago y se conoce como panus. El tejido invade de forma activa y destruye el hueso periarticular y el cartílago en el margen entre el sinovio y el hueso, conocido como AR erosiva.

Las manifestaciones articulares de la AR pueden situarse en dos categorías: signos reversibles y síntomas relacionados con la sinovitis inflamatoria y el daño estructural irreversible provocado por la sinovitis. Este concepto es útil no solo para clasificar la enfermedad y determinar la prognosis sino que también sirve para seleccionar el tratamiento médico o quirúrgico. El daño estructural en el típico paciente normalmente se inicia en algún punto entre el primer y el segundo año de la enfermedad (Van der Heijde, D. M., et al., Br. J. Rheumatol. 34 (1995) 74-78). Aunque la sinovitis tiende a seguir un patrón fluctuante, el daño estructural progresa como una función linear de la cantidad de la sinovitis anterior.

La etiología de los eventos tempranos en la AR permanecen desconocidos. Actualmente se acepta ampliamente un componente autoinmune, pero todavía se discuten otros factores. La posibilidad de una infección bacteriana o viral se ha perseguido intensamente. Todos los esfuerzos para asociar un agente infeccioso con la AR mediante aislamiento, microscopía electrónica o biología molecular han fracasado. Es posible que no haya una causa primaria única de la AR y que los diferentes mecanismos puedan llevar al daño inicial en el tejido y precipitar la inflamación sinovial.

Los signos clínicos de sinovitis pueden ser sutiles y a menudo subjetivos. El calentamiento, hinchazón, articulaciones obviamente inflamadas, normalmente sólo se aprecian en las fases más activas de la sinovitis inflamatoria. La pérdida de cartílago y la erosión del hueso periarticular son los rasgos característicos del daño estructural. Los rasgos clínicos relacionados con el daño estructural están marcados por un deterioro progresivo funcional y anatómico. El daño estructural en la articulación es irreversible y acumulable.

El tratamiento efectivo de la artritis reumatoide comprende generalmente una combinación de medicación, ejercicio, descanso y una terapia adecuada de protección de las articulaciones. La terapia para un paciente particular depende de la gravedad de la enfermedad y las articulaciones involucradas. Son utilizados ampliamente los fármacos anti- inflamatorios no esteroideos, corticosteroides, sales de oro, metotrexato e inmunosupresores sistémicos para reducir la inflamación y la destrucción de las articulaciones. El uso de esteroides e inmunosupresores, no obstante, presenta riesgos significativos y efectos secundarios en términos de toxicidad y vulnerabilidad a estados potencialmente letales. Más recientemente los fármacos basados en "agentes biológicos" se han introducido en la terapia de la AR. Tales fármacos, por ejemplo, son receptores solubles o anticuerpos dirigidos contra el TNF-a que reduce significativamente la inflamación. Aunque muy prometedores, los productos biológicos tienen aún un uso limitado debido a su alto coste.

Los datos de los estudios clínicos longitudinales...

1. Un método para valorar la eficacia de un tratamiento para la artritis reumatoide (AR) in vitro mediante marcadores biológicos, lo que comprende la medida en una muestra de la concentración de al menos

a) anti-PCC y

b) interleuquina 6, y

c) la correlación de las concentraciones determinadas en los pasos a) y b) con la eficacia de un tratamiento.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende la medida de al menos un marcador adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en PCR, AAS, S100, osteopontina, FR, MMP-1, MMP-3, ácido hialurónico, sCD14.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho marcador adicional es el marcador AAS.

4. La utilización de un panel de marcadores que comprende al menos anti-PCC e interleuquina 6, para evaluar en una muestra la eficacia de un tratamiento para la AR.

5. La utilización de acuerdo con la reivindicación 4 que comprende anti-PCC, interleuquina 6 y al menos un marcador adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en PCR, AAS, S100, osteopontina, FR, MMP-1, MMP-3, ácido hialurónico, sCD14.

6. La utilización de un panel de marcadores que comprende al menos anti-PCC, interleuquina 6 y el marcador AAS para evaluar en una muestra la eficacia de un tratamiento para la AR.