Uso de antagonistas del receptor de la angiotensina II, en particular de telimisartano, para incrementar la sensibilidad a la insulina.

Uso del antagonista del receptor de angiotensina II telmisartano o una de sus sales,

en combinación con amlodipina, nifedipina, eplerenona, clopidogrel o un inhibidor de DPP4 para preparar un medicamento para el tratamiento de personas, en las que se diagnosticó diabetes mellitus de tipo 2 o existe sospecha de una prediabetes, para la prevención de diabetes o para el tratamiento del síndrome metabólico y la resistencia a la insulina en pacientes con presión arterial normal.

Uso de antagonistas del receptor de la angiotensina II, en particular de telimisartano, para incrementar la sensibilidad a la insulina La invención se refiere al uso del antagonista del receptor de la angiotensina II telmisartano en combinación con amlodipina, nifedipina, eplerenona, clopidogrel o un inhibidor de DPP4 para el tratamiento de personas con diagnóstico de diabetes o sospecha de prediabetes, para la prevención de la diabetes o para el tratamiento del síndrome metabólico y la resistencia a la insulina en pacientes con tensión arterial normal.

La diabetes mellitus de tipo 2 es la manifestación de dos fenómenos patofisiológicos, a saber, una secreción reducida de insulina de las células beta del páncreas y una resistencia a la insulina de los órganos blanco hígado, musculatura esquelética y tejido graso. Por lo general, hay un trastorno complejo de ambos componentes. La enfermedad se diagnostica como hiperglucemia en ayunas, es decir, la concentración de azúcar en sangre después de un ayuno de 10-12 horas está por encima del valor límite de 125 mg de glucosa por dl de plasma. Es posible un tratamiento dirigido de la diabetes manifiesta de tipo 2 por medio de compuestos de la clase de sustancias de las tiazolidindionas (glitazonas) . Estos compuestos mejoran la utilización de la insulina circulante y llevan así a una disminución de los valores de azúcar en sangre (sensibilizadores de insulina) . Al mismo tiempo, se reducen los elevados niveles de insulina por medio de mecanismos de reacoplamiento, aliviando el páncreas. Los sensibilizadores de insulina, tales como troglitazona, rosiglitazona o pioglitazona, despliegan esta acción por medio de unión con determinados receptores nucleares, denominados PPAR-gamma (Peroxisomal Proliferator Activated Receptor, receptor activado del proliferador de peroxisomas) . Actúan como reguladores de la transcripción de una serie de genes que son importantes para el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. A través de esta función, los ligandos PPAR-gamma como las prostaglandinas o las tiazolidindionas sintéticas (glitazonas) pueden contribuir con el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Uno de los mecanismos principales de la reducción de la glucosa por medio de ligandos PPAR-gamma es la inducción de la diferenciación de adipocitos. La diferenciación adipocítica incrementada y la remodelación del tejido graso, provocadas a través de los ligandos PPAR-gamma, llevan a un desvío o una redistribución de ácidos grasos libres de la musculatura esquelética en el tejido graso, aumentando de esta manera el metabolismo de la glucosa en los músculos.

Dado que al momento de la diagnosis, por ejemplo uno de cada dos pacientes con diabetes de tipo 2 presenta un síntoma de enfermedad cardíaca coronaria, se presumen las causas de la diabetes progresivamente en un trastorno metabólico complejo que se puede manifestar por una serie de factores de riesgo, tales como tolerancia alterada a la glucosa, mayor azúcar en sangre en ayunas, resistencia a la insulina, hipertensión, dislipidemia o adiposidad sobre todo en el área del tronco, cara y cuello. Está particularmente marcada la predominancia de una resistencia a la insulina en pacientes con hipertrigliceridemia y bajo colesterol HDL. Se habla de prediabetes de tipo 2, síndrome metabólico, síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina. En una primera fase, una respuesta a la insulina reducida de los órganos blanco origina un aumento de la secreción de insulina del páncreas para mantener el nivel de azúcar en sangre en el intervalo normal. Después de varios años de una producción de insulina excesiva o creciente, sucede que la distribución de la insulina por las células beta del páncreas ya no puede ser aumentada. Así comienza la fase de la tolerancia alterada a la glucosa. El organismo ya no puede captar suficientemente rápido los valores pico de la glucosa. Si el azúcar en sangre en ayunas sigue siendo alto, entonces la diabetes se hace manifiesta.

El documento WO 95/06410 revela el uso de los antagonistas del receptor de la angiotensina II para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo las enfermedades autoinmunes sistémicas. Como uno de varios ejemplos para las enfermedades autoinmunes sistémicas, se menciona la diabetes. A las enfermedades autoinmunes se les asigna la diabetes mellitus de tipo 1 que aparece, la mayoría de las veces, en jóvenes de menos de 30 años, y con una correspondiente disposición genética, bajo la influencia de diversos factores, se produce una insulitis con posterior destrucción de las células B, de modo que el páncreas sólo puede producir muy poca insulina o bien no puede producirla. La diabetes mellitus de tipo 2 no es considerada una enfermedad autoinmune.

En American Journal of Hypertension 14 (4) : 114A, 2001, Asmar et al describen que en el caso de un tratamiento de la hipertensión de diabéticos con el antagonista de angiotensina II telmisartano se puede observar una disminución de la rigidez de los vasos sanguíneos arteriales.

En Hypertension 40 (5) , páginas 609-611 (2002) se discute por parte de Sharma et al la hipótesis de que se podría prevenir un bloqueo del sistema de angiotensina-renina apoyando la formación de adipocitos del desarrollo de la diabetes.

Antagonistas del receptor de la angiotensina II, los cuales aumentan la actividad del receptor PPAR, se describen en el documento WO 2004/014308 publicado el 19 de febrero de 2004.

Los antagonistas del receptor de la angiotensina II se usan para el tratamiento de hipertensión, así como de daños posteriores de órganos terminales cardiovasculares que se asocian con la hipertensión. En la literatura especializa2 10

da, se clasifican, por lo general, como metabólicamente neutros. Henriksen et al. informan acerca de una mejora de la sensibilidad a la insulina en el modelo animales a través del principio activo irbesartano (Hypertension 38:884-90, 2001) .

El objeto de la presente invención consiste en poner a disposición medicamentos que se pueden usar tanto para el tratamiento de una diabetes manifiesta de tipo 2, como también para el tratamiento de los primeros síntomas del trastorno metabólico complejo de la prediabetes y, así, para la prevención de una diabetes mellitus de tipo 2. En el marco de la presente invención, se halló ahora, sorprendentemente, que algunos pocos antagonistas del receptor de la angiotensina II y sus sales, además de la conocida acción hipotensiva, pueden elevar en un sistema celular la expresión de genes, de cuya transcripción se sabe que es regulada por el receptor PPARgamma. Esto abre nuevas posibilidades terapéuticas en el tratamiento y la prevención de la diabetes de tipo 2, síndrome metabólico y resistencia a la insulina. A fin de garantizar condiciones comparables, se observa y cuantifica este efecto en el marco de la presente invención con ayuda de una línea celular establemente transformada (véase el Ejemplo 2) . En este caso se trata de células CHO que representan una transformación con dos construcciones génicas. La primera de estas construcciones codifica el gen de luciferasa de Photinus pyralis (de Wet JR, Mol Cell Biol (1987) 7:725) bajo el control de un promotor sintético con una quíntuple repetición de un sitio de unión de levadura Gal4 (véase la secuencia de Genbank AF058756) . La segunda construcción codifica una proteína de fusión compuesta por el dominio de unión de ligandos del factor de transcripción humano PPARgamma2 (véase la secuencia de Genbank U79012) , así como el dominio de unión de ADN de levadura GAL4 (aminoácidos 1-147; Sadowski I, Nucleic Acids Res (1989) 17:7539) .

La inducción de la transcripción de los genes regulados por PPARgamma es conocida por las tiazolidindionas utilizadas como antidiabéticos (por ejemplo, rosiglitazonas) y activada por su unión con el receptor PPARgamma y su activación. En el marco del sistema de ensayo aplicado aquí, esta acción puede cuantificarse como actividad de luciferasa inducida de la línea celular transformada. La misma inducción de la actividad de una luciferasa no se presenta en el caso de los antagonistas del receptor de la angiotensina II, contrariamente a lo esperado, por unión del principio activo con el receptor PPARgamma. La inducción es particularmente marcada para el principio activo telmisartano. Una unión de telmisartano con el receptor PPARgamma no puede ser detectada en los distintos sistemas de ensayo. Por ello, se presume que el aumento de la afinidad de proteínas de cofactores por PPARgamma por telmisartano también lleva al reclutamiento de las proteínas de cofactores, cuando no existen ligandos PPARgamma sintéticos de gran afinidad. Esto produce luego una activación de la transcripción de... [Seguir leyendo]

1. Uso del antagonista del receptor de angiotensina II telmisartano o una de sus sales, en combinación con amlodipina, nifedipina, eplerenona, clopidogrel o un inhibidor de DPP4 para preparar un medicamento para el

tratamiento de personas, en las que se diagnosticó diabetes mellitus de tipo 2 o existe sospecha de una prediabetes, para la prevención de diabetes o para el tratamiento del síndrome metabólico y la resistencia a la insulina en pacientes con presión arterial normal.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en las personas por tratar el valor de azúcar en 10 sangre en ayunas supera 125 mg de glucosa por dl de plasma.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en las personas por tratar el valor de azúcar en sangre en ayunas es d.

11. 125 mg de glucosa por dl de plasma.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en las personas por tratar se mide 2 horas después de la ingesta en ayunas de 75 g de glucosa un valor de azúcar en sangre superior a 200 mg de glucosa por dl de plasma.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en las personas por tratar se mide 2 horas después de la ingesta en ayunas de 75 g de glucosa un valor de azúcar en sangre d.

14. 200 mg de glucosa por dl de plasma.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en las personas por tratar el valor de triglicéri

dos en sangre supera 150 mg/dl. 25

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque en las personas por tratar el valor de HDL en sangre en mujeres es inferior a 40 mg por dl de plasma, en los hombres, inferior a 50 mg por dl de plasma.

8. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 6 y 7, caracterizado porque en las personas por tratar el valor de 30 azúcar en sangre en ayunas supera 110 mg de glucosa por dl de plasma.

9. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque en las personas por tratar la presión arterial sistólica supera un valor de 140 mm Hg y la presión arterial diastólica supera un valor de 90 mm Hg.

10. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 y 4, caracterizado porque en las personas por tratar la presión arterial sistólica supera un valor de 130 mm Hg y la presión arterial diastólica supera un valor de 80 mm Hg.

11. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque en las personas por tratar la relación de medida de cintura a medida de cadera en las mujeres supera el valor 0, 8 y en los hombres supera el valor 1. 40

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista del receptor de la angiotensina II posee la propiedad de activar, tras añadir al medio de cultivo una línea de células reporteras PPARgamma establemente transformadas, la expresión de un gen de luciferasa establemente transfectado, sin unirse in vitro con el dominio de unión de ligandos PPARgamma.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el antagonista del receptor de la angiotensina II no muestra in vitro una unión con el dominio de unión de ligando de un receptor PPARgamma humano, mientras que el antagonista del receptor de la angiotensina II conduce a la inducción de la actividad de una luciferasa, cuando se añade al medio de cultivo de una línea celular establemente transformada, que expresa 50 una proteína de fusión compuesta por el dominio de unión de ligando del factor de transcripción PPARgamma humano, así como el dominio de unión de ADN de levadura GAL4 y contiene un gen de luciferasa bajo el control de un sitio de unión de levadura Gal4 repetido cinco veces.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista del receptor de la angiotensina II 55 telmisartano se utiliza en forma de su sal de sodio.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la forma de administración del medicamento contien.

2. 200 mg de telmisartano.

16. Composición farmacéutica que comprende telmisartano o una de sus sales en combinación con a) amlodipina o nifedipina, o b) un inhibidor de DPP4.

17. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, para uso en el tratamiento de personas con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 o sospecha de prediabetes, para la prevención de la diabetes o para el tratamiento del síndrome metabólico y la resistencia a la insulina en pacientes con tensión arterial normal.

18. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizada porque telmisartano o una de sus sales se combina con amlodipina.

19. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizada porque telmisartano o una de sus sales se combina con un inhibidor de DPP4. 10

20. Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 16-19, caracterizada porque se utiliza telmisartano en forma de su sal de sodio.