SOLUCIÓN ANTIINFECCIOSA QUE COMPRENDE UN COMPUESTO DE TIPO PIRIDO (3,2,1-IJ) BENZOXADIAZINA.

Solución antiinfecciosa que comprende un compuesto de tipo pirido (3, 2,1-ij) benzoxadiazina El campo técnico de la presente invención se relaciona con las soluciones antiinfecciosas destinadas para tratar animales. La presente invención se relaciona más precisamente con una solución antiinfecciosa que comprende al menos un compuesto pirido (3, 2,1-ij) benzoxadiazina, y en particular una solución concentrada. En los animales productivos, como los bovinos, porcinos, caprinos, ovinos, aves y/o caballos, así como los animales de compañía, es frecuente la administración, particularmente por inyección, de productos con propósitos terapéuticos profilácticos o metafilácticos con propósitos antiinfecciosos. El volumen de producto administrado o por vía parenteral así como el número de sitios de inyección son criterios importantes en la escogencia de una formulación. Un objeto de la realización de una fórmula concentrada es disminuir el volumen y/o el número de administraciones, particularmente con miras a reducir, para los animales productivos, las zonas musculares no valorizadas para el matadero. Otro criterio importante, que puede igualmente ser tenido en cuenta en la realización de fórmulas concentradas, es la tolerancia local al sito de inyección, particularmente para reducir las pérdidas en el matadero. Sin embargo algunos de los productos antiinfecciosos, por ejemplo la Marbofloxacina, presenta una baja solubilidad en el agua. Esto puede conducir a utilizar tecnologías que permiten aumentar su solubilidad, como la salificación, la utilización de complejos más o menos solubles como la molécula misma, por ejemplo en combinación con una ciclodextrina, modificadores de pH, sistemas dispersados (emulsiones, liposomas, sistemas vectoriales), o la adición de adyuvantes tales como solventes orgánicos, cosolventes, o tensoactivos . Sin embargo, las técnicas evocadas anteriormente pueden presentar una eficacia muy relativa con respecto a algunos compuestos específicos. Entre las soluciones comercializadas, se pueden citar soluciones estables que contienen hasta un 10% de Marbofloxacina. Sin embargo, para algunas indicaciones terapéuticas profilácticas o metafilácticas, particularmente en los animales productivos, la dosis terapéutica es elevada. Así el empleo de soluciones actualmente comercializadas necesita la administración de grandes volúmenes de inyección, particularmente superiores o iguales a 40 ml, repartidos en varios sitios de inyección. Estas condiciones pueden conducir a problemas de tolerancia. El documente EP 0 868 183 describe soluciones acuosas farmacéuticas concentradas de danofloxacina, que comprende sales metálicas, cuya tolerancia, al sitio de inyección, sería mejorada. Sin embargo este tipo de formulación, precedentemente descrito para las tetraciclinas puede revelarse como no aplicable o en cualquier caso no se es suficientemente eficaz, con respecto a cualquier tipo de molécula, en particularmente en lo que concierne a algunas quinolonas. ANONYMOUS: "Vetoquinol AG"[Online] septembre 2005 (2005-09), XP002444299 Extrait de lInternet: URL: http://www.vetpharm.uzh.ch/reloader.ht m?http://www.vetpharm.uzh.ch/TAK/05000000/00055101.02?inhaltc.htm>[extrait le 2007-07-26] describe una solución inyectable de marbofloxacina al 10% que contiene la gluconolactona. La solución contiene además cresol. Ahora bien, por diferentes razones, de las cuales la mejora del bienestar del animal, o ganancia de tiempo, y/o la mejora del rendimiento en carne, puede ser deseable disminuir el volumen de producto administrado por vía parenteral, el número de sitios de inyección y/o mejorar la tolerancia. Existe por lo tanto siempre una necesidad de fórmulas concentradas de compuestos antiinfecciosos, en particular de tipo quinolona, que permiten disminuir el volumen, número de administraciones y/o que presentan una tolerancia mejorada, pudiendo así, para los animales productivos, disminuir las zonas musculares no valorizables. La invención tiene por objeto una solución que comprende (i) de 10 a 30% en peso con respecto al volumen total de la solución de al menos un compuesto de tipo pirido (3,2,1 ij)- bezonxadiaxina, o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, (ii) al menos un agente de solubilización o agente solubilizante, (iii) de alcohol bencílico en calidad de agente estabilizante y un soporte farmacéuticamente aceptable. Por compuesto de tipo pirido ( 3,2,1-ij)- bezonxadiaxina, se entiende un compuesto que responde a la fómula (I) siguente: 2 E07731510 16-11-2011   En la cual: -X representa un átomo de hidrógeno, halógeno o una función hidroxi, y en particular un átomo de flúor, -R1 representa: -un radical 1-piperazinilo, que puede ser sustituido en posición 4 por un grupo metilo, acetilo o 4-aminobencilo; -un radical morfolino; -un radical 1-pirrolidinilo sustituido en posición 3 por un átomo de cloro o por un grupo amino, aminometilo, (metilamino) metilo, (etilamino) metilo o metoxi; -un radical 1- imidazolilo que puede ser sustituido en posición 4 por el grupo metilo o -un radical 1-piperidilo sustituido en posición 4 por un grupo hidróxi o metoxi, y -R2 representa un radical alquilo, lineal ramificado o cíclico, que comprende de 1 a 10 átomos de carbono, particularmente un grupo metilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables. El compuesto de tipo pirido (3,2,1-ij)- bezonxadiaxina puede particularmente responder a la fórmula ( I) en la cual R1 representa un radical 1 piperazilino sustituido en posición 4 por un grupo metilo, R2 representa un grupo metilo y X representa un átomo de flúor, este compuesto puede particularmente ser obtenido por los procedimientos descritos en el documento EP 0 259 804. Este compuesto responde particularmente a la denominación común internacional de Marbofloxacina. La solución comprende un contenido en compuesto de tipo pirido (3, 2,1-ij)- benzoxadiazina que va de 10 a 30% en peso, particularmente que va de 11 a 27% en peso particularmente que va de 13 a 25% en peso, incluso más particularmente que va de 14 a 23 % en peso, que incluso va de 15 a 20% en peso con respecto al volumen total de la solución. La solución comprende al menos un agente de solubilización. Este agente de solubilización puede formar un complejo con el compuesto de tipo pirido (3,2,1-ij)-benzoxadiazina. En particular cuando este agente de solubilización es un ácido, puede formar una sal con el compuesto de tipo pirido (3, 2,1-ij )- benzoxadiazina. La formación de tales complejos puede permitir mejorar la solubilización del compuesto de tipo pirido (3,2,1-ij)- benzoxadiazina en solución, y en particular en solución acuosa. Agentes de solubilización tales como -los ácidos minerales, particularmente el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, y nítrico, son descritos según la invención, el agente de solubilización es un ácido orgánico, como los ácidos carboxílicos los ácidos sulfónicos y los ácidos fosfónico; particularmente el acido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico o poliláctico, málico, tártrico, cítrico, ascórbico, maléfico, hidroximálico, fenilacético, benzoico, 4-aminobenzoico, antranílico, 4hidroxibenzoico, salicílico, aminosalicílico, nicotínico, metano sulfónico, hidroxietano sulfónico, bencenosulfónico, ptoluenosulfónico; los ácidos policarboxílicos como el ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido isoftálico y ácido lactobiónico; los ácidos aminados, como el ácido aspártico y glutámico, la metionina, triptófano, lisina, arginina; sus ésteres, entre los cuales se pueden citar la gluconolactona; y sus sales, y sus mezclas. Entre los agentes de solubilización de los compuestos de tipo pirido (3, 2,1-ij)- benzoxadiazina y en particular la Marboflaxacina, se puede particularmente citar el ácido láctico el ácido glucónico y la gluconolactona. La solución puede comprender un contenido en agente de solubilización que va de 4 a 58% en peso, particularmente de 5 a 35% en peso, en particular que va de 6 a 25% en peso, incluso que va de 7 a 20% en peso con respecto al volumen total de la solución. Particularmente, la solución según la invención comprende una relación molar agente de solubilización/compuesto de tipo pirido (3, 2,1-ij)- benzoxadiazina que va de 0,9 a 4, particularmente de 1 a 3, y en particular de 1,1 a 2,4. La solución puede comprender un contenido en agente de solubilización tal como el pH de la solución que va de 2 a 7, particularmente de 2,8 a 5. 3 E07731510 16-11-2011   Las soluciones descritas anteriormente pueden presentar una estabilidad limitada, particularmente cuando comprometen una fuerte concentración en compuesto de tipo pirido (3, 2,1-ij)- benzoxadiazina y una baja concentración en agente de solubilización. Los inventores han descubierto que era posible mejorar... [Seguir leyendo]

1. Solución antiinfecciosa que comprende:

(i) de 10 a 30% en peso con respecto al volumen total de la solución de al menos un compuesto que responde a la fórmula (I) siguiente:

- X presenta un átomo de hidrógeno, halógeno o una función hidróxido, -R1 representa: -un radical 1-piperazilino, que puede ser sustituido en posición 4 por un grupo metilo, acetilo o 4-aminobencilo; -un radical morfolino;

- un radical 1-pirrolidinilo sustituido en posición 3 por un átomo de cloro o por un grupo amino, aminometilo, (metilamino) , metilo (etilamino) , metilo o metoxi. -un radical 1- imidazolilo que puede ser sustituido en posición 4 por el grupo metilo o -un radical 1- piperidilo sustituido en posición 4 por un grupo hidroxi o metoxi, y -R2 representa un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico, que comprende de 1 a 10 átomos de carbono o al menos 15 una de sus sales farmacéuticamente aceptables, (ii) alcohol bencílico en calidad de agente estabilizante, y (iii) al menos un agente de solubilizarían escogido en el grupo que comprende los ácidos orgánicos y sus ésteres, en un soporte farmacéuticamente aceptable.

2. Solución según la reivindicación 1 en la cual el compuesto responde a la fórmula (I) en la cual R1 representa un radical 1-piperazilino sustituido en posición 4 por un grupo metilo, R2 representa un grupo metilo y X representa un átomo de flúor.

3. Solución según la reivindicación 1 o 2, la cual comprende un contenido en compuesto de fórmula (I) que va de 11 a 28% en peso con respecto al volumen total de la solución.

4. Solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual el agente de solubilización se escoge en el 25 grupo que comprende ácido láctico, ácido glucónico y la gluconolactona.

5. Solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, la cual comprende un contenido en agente de solubilización que va de 4 a 58% en peso, con respecto al volumen total de la solución.

6. Solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual la relación molar agente de solubilización/compuesto en fórmula (I) va de 0, 9 a 4.

7. Solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la cual el agente de solubilización está presente en un contenido tal que el pH de la solución va de 2 a 7.

8. Solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, la cual comprende un contenido en agente estabilizante que va de 0, 2 a 20% en peso con respecto al volumen total de la solución.

9. Solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, la cual comprende una relación molar agente 35 estabilizante/compuesto de fórmula (I) que va de 0, 02 a 7.

10. Solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, la cual presenta un pH que va de 2 a 7.

11. Solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para utilización como medicamento antiinfeccioso.

12. Utilización de una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la obtención de un medicamento destinado para tratar o prevenir infecciones en el animal.