Ácidos alquilcarboxílicos sustituidos de manera oxo-heterocíclica y uso de los mismos.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

el anillo A representa un azaheterociclo unido a través de N,

de 5 a 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, oxo-sustituido,

que (i) puede contener uno o dos heteroátomos adicionales de la serie N, O y/o S como miembros de anillo, que (ii) está sustituido con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros y fenilo o que está benzocondensado,

pudiendo estar sustituido el sustituyente fenilo y el anillo de fenilo condensado por su parte hasta dos veces, iguales o diferentes, con un resto seleccionado de la serie halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, y

que (iii) además puede estar sustituido hasta dos veces, iguales o diferentes, con restos adicionales seleccionados de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, oxo, cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros y fenilo,

pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, iguales o diferentes, con un resto seleccionado de la serie halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, R1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo,

R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo,

R3 representa alquilo (C3-C6) o alquenilo (C3-C6), que pueden estar sustituidos en cada caso con ciano, alcoxilo (C1-C4) o trifluorometoxilo y hasta seis veces con flúor, o

representa cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquenilo (C3-C7), que pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces, iguales o diferentes, con alquilo (C1-C4), trifluorometilo y alcoxilo (C1-C4) así como hasta cuatro veces con flúor, o

representa oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, y

L representa alcanodiílo (C3-C7) o alquenodiílo (C3-C7) lineales, que pueden estar sustituidos en cada caso hasta cuatro veces, iguales o diferentes, con un resto R4, significando

R4 flúor, trifluorometilo o alquilo (C1-C4) o

dos restos R4 unidos al mismo átomo de carbono están enlazados entre sí y junto con este átomo de carbono forman un anillo de cicloalcano (C3-C6)-1,1-diílo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

ïcidos alquilcarboxïlicos sustituidos de manera oxo-heterocïclica y uso de los mismos La presente solicitud se refiere a nuevos ïcidos alquilcarboxïlicos con una estructura parcial azaheterocïclica oxosustituida, a procedimientos para su preparaciïn, a su uso para el tratamiento y/o la prevenciïn de enfermedades asï como a su uso para la preparaciïn de fïrmacos para el tratamiento y/o la prevenciïn de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la prevenciïn de enfermedades cardiovasculares.

Uno de los sistemas de transmisiïn celulares mïs importantes en cïlulas de mamïfero es el guanosinmonofosfato cïclico (cGMP) . Junto con monïxido de nitrïgeno (NO) , que se libera a partir del endotelio y transmite seïales hormonales y mecïnicas, se forma el sistema NO/cGMP. Las guanilatociclasas catalizan la biosïntesis de cGMP a partir de guanosintrifosfato (GTP) . Los representantes conocidos hasta el momento de esta familia pueden dividirse, tanto segïn sus caracterïsticas estructurales como segïn el tipo de ligandos, en dos grupos: las guanilatociclasas particuladas, que pueden estimularse por pïptidos natriurïticos y las guanilatociclasas solubles, que pueden estimularse por NO. Las guanilatociclasas solubles consisten en dos subunidades y contienen con toda probabilidad un grupo hemo por heterodïmero, que es una parte del centro regulador. ïste tiene una gran importancia para el mecanismo de activaciïn. NO puede unirse al ïtomo de hierro del grupo hemo y asï aumentar claramente la actividad de la enzima. Por el contrario, preparaciones libres de grupo hemo no pueden estimularse por NO. Tambiïn el monïxido de carbono (CO) puede atacar en el ïtomo central de hierro del grupo hemo, siendo la estimulaciïn por CO claramente menor que la estimulaciïn por NO.

Mediante la formaciïn de cGMP y la regulaciïn resultante de ello de fosfodiesterasas, canales de iones y proteïna quinasas, la guanilatociclasa desempeïa un papel decisivo en diferentes procesos fisiolïgicos, en particular en la relajaciïn y la proliferaciïn de cïlulas del mïsculo liso, la agregaciïn y la adhesiïn plaquetarias y la transmisiïn de seïales neuronales asï como en enfermedades que se basan en una alteraciïn de los procesos mencionados anteriormente. En condiciones fisiopatolïgicas puede estar suprimido el sistema NO/cGMP, lo que puede llevar por ejemplo a hipertensiïn arterial, a una activaciïn plaquetaria, a una proliferaciïn celular multiplicada, disfunciïn endotelial, aterosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, trombosis, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio.

Una posibilidad de tratamiento independiente de NO, dirigida a la influencia de la ruta de seïalizaciïn de cGMP en organismos, para enfermedades de este tipo es un planteamiento muy prometedor debido a la alta eficiencia que puede esperarse y a los pocos efectos secundarios.

Para la estimulaciïn terapïutica de la guanilatociclasa soluble se usaban hasta el momento exclusivamente compuestos tales como nitratos orgïnicos, cuya acciïn se basa en NO. ïste se forma mediante bioconversiïn y activa la guanilatociclasa soluble mediante ataques al ïtomo central de hierro del grupo hemo. Ademïs de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia figura entre las desventajas determinantes de este modo de tratamiento [O.V. Evgenov y col., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006) , 755].

En los ïltimos aïos se identificaron sustancias que estimulan directamente la guanilatociclasa soluble, es decir, sin liberaciïn previa de NO. Con el derivado indazol YC-1 se describieron por primera vez un estimulador independiente de NO, pero dependiente del grupo hemo de la sGC [Evgenov y col., ibid.]. A partir de YC-1 se descubrieron otras sustancias que presentan una potencia mayor que YC-1 y ninguna inhibiciïn relevante de fosfodiesterasas (PDE) . Esto llevï a la identificaciïn de los derivados de pirazolopiridina BAY 41-2272, BAY 41-8543 y BAY 63-2521. Estos compuestos forman junto las sustancias reciïn publicadas, estructuralmente diversas, CMF-1571 y A-350619, la nueva clase de los estimuladores de sGC [Evgenov y col., ibid.]. La caracterizaciïn comïn de esta clase de sustancias es una activaciïn independiente de NO y selectiva de la sGC que contiene el grupo hemo. Ademïs los estimuladores de sGC en combinaciïn con NO muestran un efecto sinïrgico sobre la activaciïn de sGC, que se basa en una estabilizaciïn del complejo nitrosilo-hemo. El sitio de uniïn exacto de los estimuladores de sGC en la sGC es hasta el dïa de hoy objeto de discusiïn. Si se elimina el grupo hemo de la guanilatociclasa soluble, la enzima muestra aïn una actividad basal catalïtica detectable, es decir, al igual que antes, se forma cGMP. La actividad basal catalïtica que permanece de la enzima libre de grupo hemo no puede estimularse por ninguno de los estimuladores mencionados anteriormente [Evgenov y col., ibid.].

Ademïs se identificaron activadores de sGC independientes de NO y del grupo hemo, con BAY 58-2667 como prototipo de esta clase. Caracterïsticas comunes de estas sustancias son que en combinaciïn con NO ejercen sïlo un efecto aditivo sobre la activaciïn enzimïtica, y que la activaciïn de la enzima oxidada o libre del grupo hemo en comparaciïn con la enzima que contiene grupo hemo es claramente mayor [Evgenov y col., ibid.; J.P. Stasch y col., Br. J. Pharmacol. 136 (2002) , 773; J.P. Stasch y col., J. Clin. Invest. 116 (2006) , 2552]. Ensayos espectroscïpicos permiten reconocer que BAY 58-2667 desplaza al grupo hemo oxidado, que mediante la debilitaciïn del enlace hierro-histidina estï unido sïlo dïbilmente a la sGC. Tambiïn se mostrï que el motivo de uniïn sGC-hemo caracterïstico Tyr-x-Ser-x-Arg es necesario forzosamente tanto para la interacciïn de los ïcidos propiïnicos con carga negativa del grupo hemo como para el efecto de BAY 58-2667. En este contexto se supone que el sitio de uniïn de BAY 58-2667 en la sGC es idïntico al sitio de uniïn del grupo hemo [J.P. Stasch y col., J. Clin. Invest. 116 (2006) , 2552].

Los compuestos descritos en la presente invenciïn pueden activar, al igual que los compuestos del documento WO 2009127338, la forma libre del grupo hemo de la guanilatociclasa soluble. Esto se prueba tambiïn porque estos activadores novedosos no muestran por un lado en la enzima que contiene grupo hemo ningïn efecto sinïrgico con NO y por otro lado no puede bloquearse su efecto mediante el inhibidor dependiente del grupo hemo de la guanilatociclasa soluble, 1H-1, 2, 4-oxadiazolo[4, 3-a]quinoxalin-1-ona (ODQ) , sino que se incluso se potencia por el mismo [vïase O.V. Evgenov y col., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006) , 755; J.P. Stasch y col., J. Clin. Invest. 116 (2006) , 2552].

Por lo tanto, era objetivo de la presente invenciïn proporcionar nuevos compuestos, que actïen de la manera descrita anteriormente como activadores de la guanilatociclasa soluble y puedan utilizarse como tal en particular

para el tratamiento y para la prevenciïn de enfermedades cardiovasculares.

Los compuestos de la presente invenciïn se caracterizan estructuralmente por una agrupaciïn de ïcido alquilcarboxïlico terminal, que estï enlazada de la manera representada a continuaciïn con un aza-heterociclo oxosustituido como grupo de cabeza.

En los documentos EP 0 719 763-A1, EP 0 779 279-A1 y EP 0 802 192-A1 se describen distintos derivados de fenilacetamida con estructura parcial azaheterocïclica como inhibidores de apolipoproteïna B para el tratamiento de aterosclerosis y cardiopatïas coronarias, y en el documento EP 0 608 709-A1 se dan a conocer fenilacetamidas 2ºxoquinolinilmetil-sustituidas como antagonistas de angiotensina II para el tratamiento de hipertonïa arterial y aterosclerosis. En los documentos EP 0 842 943-A2, EP 0 842 944-A2, EP 0 842 945-A2, EP 0 918 059-A1 y WO 99/60015-A1 se reivindican, entre otros, ïcidos alquilcarboxïlicos sustituidos de manera oxo-heterocïclica como antagonistas de VLA-4 e inhibidores de la adhesiïn de leucocitos. Asï mismo, en el documento WO 01/57002-A1 se describen determinados derivados de azol condensados como agentes de acciïn hipoglucemiante.

Son objeto de la presente invenciïn compuestos de fïrmula general (I)

en la que el anillo A representa un azaheterociclo unido a travïs de N de 5 a 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, oxo-sustituido, que (i) puede contener uno o dos heteroïtomos adicionales de la serie N, O y/o S como miembros de anillo, que (ii) estï sustituido con un resto seleccionado de la serie flïor, cloro, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7) , heterociclilo de 4 a 7 miembros y fenilo o que estï benzocondensado, pudiendo estar sustituido el sustituyente fenilo y el anillo de fenilo condensado por su... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fïrmula (I)

en la que el anillo A representa un azaheterociclo unido a travïs de N, de 5 a 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, oxo-sustituido, que (i) puede contener uno o dos heteroïtomos adicionales de la serie N, O y/o S como miembros de anillo, que (ii) estï sustituido con un resto seleccionado de la serie flïor, cloro, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7) , heterociclilo de 4 a 7 miembros y fenilo o que estï benzocondensado,

pudiendo estar sustituido el sustituyente fenilo y el anillo de fenilo condensado por su parte hasta dos veces, iguales o diferentes, con un resto seleccionado de la serie halïgeno, ciano, alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2-C4) , trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, y que (iii) ademïs puede estar sustituido hasta dos veces, iguales o diferentes, con restos adicionales seleccionados

de la serie flïor, cloro, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, oxo, cicloalquilo (C3-C7) , heterociclilo de 4 a 7 miembros y fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, iguales o diferentes, con un resto seleccionado de la serie halïgeno, ciano, alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2-C4) , trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo,

R1 representa hidrïgeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo,

R2 representa hidrïgeno, halïgeno, ciano, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, R3 representa alquilo (C3-C6) o alquenilo (C3-C6) , que pueden estar sustituidos en cada caso con ciano, alcoxilo (C1-C4) o trifluorometoxilo y hasta seis veces con flïor,

o representa cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquenilo (C3-C7) , que pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces,

iguales o diferentes, con alquilo (C1-C4) , trifluorometilo y alcoxilo (C1-C4) asï como hasta cuatro veces con flïor, o representa oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, y

L representa alcanodiïlo (C3-C7) o alquenodiïlo (C3-C7) lineales, que pueden estar sustituidos en cada caso 30 hasta cuatro veces, iguales o diferentes, con un resto R4, significando R4 flïor, trifluorometilo o alquilo (C1-C4)

o dos restos R4 unidos al mismo ïtomo de carbono estïn enlazados entre sï y junto con este ïtomo de carbono forman un anillo de cicloalcano (C3-C6) -1, 1-diïlo,

asï como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fïrmula (I) de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en el que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido de fïrmula

en la que * indica la posiciïn de uniïn con la parte restante de la molïcula, R5 significa cloro, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) , heterociclo de 4 a 6 miembros o fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, iguales o diferentes, con un resto seleccionado de la serie flïor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4) , vinilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo,

R6 significa hidrïgeno o tiene el significado mencionado anteriormente de R5 y R7A y R7B significan independientemente entre sï hidrïgeno, flïor o cloro,

asï como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fïrmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que 15 el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido de fïrmula en la que * indica la posiciïn de uniïn con la parte restante de la molïcula,

R5 significa cloro, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, iguales o diferentes, con un resto seleccionado de la serie flïor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, R6 significa hidrïgeno o tiene el significado mencionado anteriormente de R5

yR7A y R7B significan independientemente entre sï hidrïgeno, flïor o cloro, R1 representa hidrïgeno o alquilo (C1-C4) , R2 representa hidrïgeno, flïor, cloro o trifluorometilo, R3 representa alquilo (C3-C6) o alquenilo (C3-C6) , que pueden estar sustituidos en cada caso con ciano, metoxilo, etoxilo o trifluorometoxilo y hasta seis veces con flïor,

o representa cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquenilo (C4-C6) , que pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces, iguales o diferentes, con metilo, etilo y trifluorometilo asï como hasta cuatro veces con flïor, o representa oxetanilo,

y

L representa alcanodiïlo (C3-C6) o alquenodiïlo (C3-C6) lineales, que pueden estar sustituidos en cada caso hasta cuatro veces, iguales o diferentes, con un resto R4, significando R4 flïor, trifluorometilo, metilo o etilo o 25 dos restos R4 unidos al mismo ïtomo de carbono estïn enlazados entre sï y junto con este ïtomo de carbono forman un anillo de ciclopropano-1, 1-diïlo o ciclobutano-1, 1-diïlo,

asï como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de fïrmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido de fïrmula

o en la que * indica la posiciïn de uniïn con la parte restante de la molïcula,

R5 significa cloro, trifluorometilo o fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, iguales o 5 diferentes, con un resto seleccionado de la serie flïor, cloro, metilo y trifluorometilo,

y R7A y R7B significan independientemente entre sï hidrïgeno o flïor,

R1 representa hidrïgeno, R2 representa hidrïgeno,

R3 representa propan-2-ilo, butan-2-ilo, pentan-2-ilo, 3, 3, 3-trifluoropropan-1-ilo, 1, 1, 1-trifluoropropan-2-ilo, 1, 1, 1-trifluorobutan-2-ilo, 4, 4, 4-trifluorobutan-2-ilo, 4, 4, 4-trifluoro-2-metilbutan-1-ilo, ciclopentilo o 3, 3difluorociclopentilo,

y

L representa alcanodiïlo (C3-C6) o alquenodiïlo (C3-C6) lineal, que pueden estar sustituidos en cada caso 15 hasta cuatro veces, iguales o diferentes, con un resto R4, representando R4 metilo o dos restos R4 unidos al mismo ïtomo de carbono estïn enlazados entre sï y junto con este ïtomo de carbono forman un anillo de ciclopropano-1, 1-diïlo,

asï como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Procedimiento para la preparaciïn de un compuesto de fïrmula (I) , tal como se define en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en primer lugar se convierte o bien [A] un compuesto de fïrmula (II)

en la que R1 y R2 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4 y T1 representa alquilo (C1-C4) , en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fïrmula (III)

en la que R3 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y

X representa un grupo saliente tal como por ejemplo halïgeno, mesilato, tosilato o triflato,

en un compuesto de fïrmula (IV)

en la que R1, R2, R3 y T1 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

o bien [B] un compuesto de fïrmula (V)

en la que R3 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y T1 representa alquilo (C1-C4) , en un disolvente inerte, despuïs de desprotonaciïn por medio de una base, con un compuesto de fïrmula (VI)

en la que R1 y R2 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4 y Z representa cloro, bromo o yodo, en presencia de un catalizador de paladio adecuado igualmente para dar un compuesto de fïrmula (IV)

en la que R1, R2, R3 y T’ tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, el compuesto de fïrmula (IV) se broma entonces en un disolvente inerte con bromo elemental o con Nbromosuccinimida para dar un compuesto de fïrmula (VII)

en la que R1, R2, R3 y T1 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, a continuaciïn se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fïrmula (VIII)

en la que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido, tal como se define en las reivindicaciones 1 a 4, para dar un compuesto de fïrmula (IX)

en la que el anillo A, R1, R2, R3 y T1 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, a continuaciïn se escinde el resto ïster T1 en (IX) en condiciones bïsicas o ïcidas, el ïcido carboxïlico resultante de fïrmula (X)

en la que el anillo A, R1, R2 y R3 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, se acopla entonces en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensaciïn o a travïs de la etapa intermedia del cloruro de ïcido carboxïlico correspondiente en presencia de una base con una amina de fïrmula (XI)

en la que L tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y T2 representa alquilo (C1-C4) ,

para dar un compuesto de fïrmula (XII)

en la que el anillo A, R1, R2, R3, L y T2 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y por ïltimo el resto ïster T2 en (XII) se escinde mediante nueva solvïlisis bïsica o ïcida para dar el ïcido carboxïlico de fïrmula (I) y los compuestos de fïrmula (I) se separan dado el caso de acuerdo con procedimientos conocidos por el experto en sus enantiïmeros y/o diastereïmeros y/u dado el caso se hacen reaccionar con los (i) disolventes correspondientes y/o (ii) bases o ïcidos para dar sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

6. Compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento y/o la prevenciïn de enfermedades.

7. Compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en un procedimiento para el

tratamiento y/o la prevenciïn de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonïa, hipertonïa pulmonar, isquemias, 5 enfermedades vasculares, enfermedades tromboembïlicas y arteriosclerosis.

8. Uso de un compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparaciïn de un fïrmaco para el tratamiento y/o la prevenciïn de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonïa, hipertonïa pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembïlicas y arteriosclerosis.

9. Fïrmaco que contiene un compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinaciïn con 10 uno o varios excipientes inertes, no tïxicos, farmacïuticamente adecuados.

10. Fïrmaco que contiene un compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinaciïn con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en nitratos orgïnicos, donadores de NO, inhibidores de cGMP-PDE, estimuladores de la guanilatociclasa, agentes de acciïn antitrombïtica, agentes reductores de la tensiïn arterial asï como agentes modificadores del metabolismo lipïdico.

11. Fïrmaco de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10 para su uso en el tratamiento y/o la prevenciïn de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonïa, hipertonïa pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembïlicas y arteriosclerosis.