Procedimiento novedoso para preparar 4-aminobut-2-enolidas.

Procedimiento para preparar compuestos de 4-aminobut-2-enolida de fórmula (I)

que comprende la reacción de un compuesto de 4-(metilamino)furan-2(H)-ona de fórmula (II)

con una amina de fórmula (III)

en la que

R1 representa hidrógeno,

alquilo C1-12, haloalquilo C1-12, alquenilo C2-12, haloalquenilo C2-12, alquinilo C2-6,cicloalquilo C3-8, cicloalquil(C3-8)-alquilo C1-6, halocicloalquilo C3-8, alcoxilo C1-12, alquiloxi(C1-6)-alquilo C1-6,halocicloalquil(C3-8)-alquilo C1-6 o arilalquilo C1-6;

R2 representa alquilo C1-12, arilo o arilalquilo C1-6; y

A representa pirid-2-ilo, pirid-4-ilo o pirid-3-ilo, que está sustituido eventualmente en la posición 6 con F, Cl,Br, CH3, CF3, o OCF3, representa piridazin-3-ilo, que está sustituido eventualmente en la posición 6 con Cl oCH3, representa pirazin-3-ilo, 2-cloro-pirazin-5-ilo o representa 1,3-tiazol-5-ilo eventualmente sustituido en laposición 2 con Cl o CH3, representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo,isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,2,5-tiadiazolilo, que eventualmente está sustituido con F, Cl, Br, CN, NO2,alquilo C1-4, alquiltio C1-3, alquilsulfonilo C1-3, pudiendo estar sustituido cada uno de los restos alquilo C1-4,alquiltio C1-3 y alquilsulfonilo C1-3 con F y/o cloro, o representa un heterociclilo sustituido de la siguiente**Fórmula**

en la que

X representa halógeno, alquilo C1-12 o haloalquilo C1-12, e

Y representa halógeno, alquilo C1-12, haloalquilo C1-12, haloalcoxilo C1-12, azido o CN;

eventualmente en presencia de un ácido de Brønstedt.

Procedimiento novedoso para preparar 4-aminobut-2-enolidas La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar 4-amino-but-2-enolidas.

Determinados compuestos de 4-aminobut-2-enolida sustituidos se conocen como compuestos de acción insecticida por los documentos EP-A-0 539 588 y WO 2007/115644. Pueden sintetizarse según distintos procedimientos.

De ese modo se describe por ejemplo en Heterocycles vol. 27, n.º 8, página 1907 a 1923 (1988) y en el documento EP-A-0 539 588, que los compuestos de enaminocarbonilo (3) pueden prepararse a partir de ácido tetrónico (1) anhidro y una amina (2) , tal como se representa en el esquema 1. Sin embargo, este procedimiento no es muy adecuado para preparar a gran escala compuestos de enaminocarbonilo, dado que el ácido tetrónico (1) anhidro no puede prepararse de manera económica.

Esquema 1:

Hasta la fecha no puede obtenerse comercialmente el ácido tetrónico en grandes cantidades, de modo que debe prepararse partiendo del éster acetoacético a través de la bromación y de la hidrogenación posterior (véase Synthetic Communication, 11 (5) , páginas 385 a 390 (1981) ) para su uso en el procedimiento descrito anteriormente. El rendimiento proporcionalmente bajo de ácido tetrónico (normalmente inferior al 40 %) y la condición de que el ácido tetrónico debe ser anhidro originan altos costes.

Otro procedimiento para preparar ácido tetrónico se describe en el documento CH-PS 503 722. Se hace reaccionar éster 4-cloroacetoacético con una amina aromática para dar la 3-arilaminocrotonlactona, liberándose el ácido tetrónico tras el tratamiento posterior con ácido mineral. El ácido tetrónico puede aislarse únicamente mediante destilación a alto vacío, lo que es desventajoso para el uso a escala industrial de este procedimiento.

Igualmente, el documento EP-A-0 153 615 describe un procedimiento de varias etapas para preparar ácido tetrónico que parte de ésteres de ácido 2, 4-dicloroacetoacético, que es poco adecuado para la preparación a escala industrial. Este procedimiento requiere muchas etapas costosas y proporciona el ácido tetrónico deseado con un rendimiento en comparación moderado del 65 %.

Otro procedimiento para preparar ácido tetrónico partiendo de éster malónico y cloruro de cloroacetilo se conoce de J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1972) , 9/10, 1225-1231. Este procedimiento proporciona el compuesto objetivo deseado, sin embargo con un rendimiento de únicamente el 43 %.

En Tetrahedron Letters, n.º 31, páginas 2683 y 2684 (1974) se describe entre otras cosas la preparación de ácido tetrónico, que se reproduce en el esquema 2. A este respecto se usa como compuesto de partida éster dimetílico del ácido acetilendicarboxílico.

Esquema 2:

Es desventajoso en este procedimiento el bajo rendimiento total de únicamente el 30 % así como el uso de sustancias de partida caras, tales como por ejemplo hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) .

Un procedimiento para preparar 4-amino-2 (5H) furanonas sustituidas en el nitrógeno, que parte del ácido tetrónico, se describe en Heterocycles, vol. 27, n.º 8, 1988, 1907-1923. En este procedimiento se parte de un éster 4cloroacetoacético, que se hace reaccionar con las correspondientes aminas, realizándose la reacción en una etapa para dar aminofurano. A este respecto se añade la amina con ácido acético glacial a una disolución de éster 4cloroacetoacético en benceno y la mezcla resultante se calienta varias horas a reflujo. Los rendimientos de 4metilamino-2 (5H) -furanona en esta síntesis ascienden únicamente al 40 %.

Otro procedimiento para preparar 4-aminobut-2-enolidas sustituidas lo describen Mowafak et al. en J. Heterocyclic Chem., 21 , 1753-1754 (1984) . Este procedimiento parte de tetronato de metilo, preparándose los compuestos deseados mediante la reacción con aminas. La preparación de tetronato de metilo discurre a través de una síntesis de varias etapas en el disolvente seco y se usan productos químicos caros, tales como por ejemplo éster del ácido 4-bromo-3-metoxi-but-3-enocarboxílico, de modo que el procedimiento no es ventajoso a escala industrial. Por el documento EP-A-0 123 095 se conoce un procedimiento en el que se prepara la amida del ácido tetrónico a partir de éster del ácido 3-amino-4-acetoxicrotónico. El producto de partida, éster del ácido 3-amino-4-acetoxicrotónico, es sin embargo caro y debido a ello puede prepararse de manera únicamente costosa, de modo que también en este caso esta síntesis no es adecuada para la preparación a escala industrial.

En el documento WO 2007/115644 se describe la preparación de 4-aminobut-2-enolidas especiales. Por ejemplo de 4-[[ (6-cloropiridin-3-il) metil] (3, 3-dicloroprop-2-en-1-il) amino]furan-2 (5H) -ona mediante la reacción de 4-[[ (6cloropiridin-3-il) metil]amino]furan-2 (5H) -ona con 3-bromo-1, 1-dicloroprop-1-eno o mediante la reacción de 4-[ (2fluoroetil) amino]furan-2 (5H) -ona con 2-cloro-5-clorometil-piridina. Las reacciones se realizan preferentemente con hidruros de litio o sodio. Estos sustratos son en este caso también caros y apenas se usan por motivos de seguridad.

Por consiguiente, partiendo de este estado de la técnica se plantea el objetivo de proporcionar un procedimiento para preparar compuestos de 4-aminobut-2-enolida que sea de realización sencilla y económica, de modo que el procedimiento pueda usarse también para preparar a escala industrial compuestos de 4-aminobut-2-enolida y proporcione los compuestos de 4-aminobut-2-enolida con alto rendimiento y pureza suficientemente alta, de modo que no sea necesario ningún procedimiento de purificación costoso.

Se encontró ahora un procedimiento para preparar compuestos de 4-aminobut-2-enolida que evita los inconvenientes mencionados anteriormente y que puede realizarse de manera sencilla y económica, especialmente porque los compuestos de 4-aminobut-2-enolida según la invención se obtienen con buenos rendimientos y con alta pureza, de modo que normalmente no es necesario ningún procesamiento o purificación costosos del producto de reacción inmediato.

Por consiguiente es objeto de la invención el procedimiento descrito a continuación para preparar compuestos de 4aminobut-2-enolida de fórmula (I) :

en la que R1 y A representan los grupos químicos definidos a continuación.

El procedimiento según la invención para preparar compuestos de 4-aminobut-2-enolida de fórmula (I) comprende la reacción de un compuesto de 4- (metilamino) furan-2 (5H) -ona de fórmula (II)

con una amina de fórmula (III)

en la que R1 representa hidrógeno, alquilo C1-12, haloalquilo C1-2, alquenilo C2-12, haloalquenilo C2-12, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil (C3-8) -alquilo C1-6, halocicloalquilo C3-8, alcoxilo C1-12, alquiloxi (C1-6) -alquilo C1-6, 5 halocicloalquil (C3-8) -alquilo C1-6 o arilalquilo C1-6, R1 representa preferentemente alquilo C1-6, haloalquilo C16, alquenilo C2-6, haloalquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil (C3-8) -alquilo C1-6, halocicloalquilo C3-8, halocicloalquil (C3-8) -alquilo C1-6 o alquiloxi (C1-6) -alquilo C1-6, representa de manera especialmente preferida metilo, etilo, propilo, propileno, vinilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, alquiloxi (C1-6) alquilo C1-6, 2-fluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo o 2-fluorociclopropilo, representa de manera muy especialmente preferida metilo, etilo, n-propilo, n-prop-2-enilo, n-prop-2-inilo, ciclopropilo, metoxietilo, 2-fluoroetilo o 2, 2difluoroetilo;

R2 representa alquilo C1-12, arilo o arilalquilo C1-12, R2 representa preferentemente alquilo C1-6, fenilo o arilalquilo C1-6, representa de manera especialmente preferida metilo o etilo; y

A representa pirid-2-ilo, pirid-4-ilo o pirid-3-ilo, que está sustituido eventualmente en la posición 6 con F, Cl,

Br, CH3, CF3, o OCF3, representa piridazin-3-ilo, que está sustituido eventualmente en la posición 6 con Cl o CH3, representa pirazin-3-ilo, 2-cloro-pirazin-5-ilo o representa 1, 3-tiazol-5-ilo eventualmente sustituido en la posición 2 con CI o CH3, representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 4-oxa-diazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo o 1, 2, 5-tiadiazolilo, que está sustituido eventualmente con F, Cl, Br, CN, NO2, alquilo C1-4, alquiltio C1-3, o alquilsulfonilo C1-3, pudiendo estar sustituido cada uno de los restos alquilo C1-4,

alquiltio C1-3 y alquilsulfonilo C1-3 con F y/o cloro, o representa un heterociclilo sustituido de la siguiente fórmula en la que X representa halógeno, alquilo C1-12 o haloalquilo C1-12 y

Y representa halógeno, alquilo C1-12, haloalquilo C1-12, haloalcoxilo C1-12, azido o CN;

preferentemente... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar compuestos de 4-aminobut-2-enolida de fórmula (I)

que comprende la reacción de un compuesto de 4- (metilamino) furan-2 (5H) -ona de fórmula (II)

con una amina de fórmula (III)

en la que R1 representa hidrógeno, alquilo C1-12, haloalquilo C1-12, alquenilo C2-12, haloalquenilo C2-12, alquinilo C2-6,

cicloalquilo C3-8, cicloalquil (C3-8) -alquilo C1-6, halocicloalquilo C3-8, alcoxilo C1-12, alquiloxi (C1-6) -alquilo C1-6, halocicloalquil (C3-8) -alquilo C1-6 o arilalquilo C1-6; R2 representa alquilo C1-12, arilo o arilalquilo C1-6; y A representa pirid-2-ilo, pirid-4-ilo o pirid-3-ilo, que está sustituido eventualmente en la posición 6 con F, Cl, Br, CH3, CF3, o OCF3, representa piridazin-3-ilo, que está sustituido eventualmente en la posición 6 con Cl o CH3, representa pirazin-3-ilo, 2-cloro-pirazin-5-ilo o representa 1, 3-tiazol-5-ilo eventualmente sustituido en la posición 2 con Cl o CH3, representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo o 1, 2, 5-tiadiazolilo, que eventualmente está sustituido con F, Cl, Br, CN, NO2, alquilo C1-4, alquiltio C1-3, alquilsulfonilo C1-3, pudiendo estar sustituido cada uno de los restos alquilo C1-4, alquiltio C1-3 y alquilsulfonilo C1-3 con F y/o cloro, o representa un heterociclilo sustituido de la siguiente fórmula en la que X representa halógeno, alquilo C1-12 o haloalquilo C1-12, e Y representa halógeno, alquilo C1-12, haloalquilo C1-12, haloalcoxilo C1-12, azido o CN; 25 eventualmente en presencia de un ácido de Brønstedt.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en el compuesto (III)

R1 representa alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil (C3-8) -alquilo C1-6, halocicloalquilo C3-8, halocicloalquil (C3-8) -alquilo C1-6 o alquiloxi (C1-6) -alquilo C16; y

A se selecciona entre 6-fluoro-pirid-3-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-bromo-pirid-3-ilo, 6-metil-pirid-3-ilo, 6trifluorometil-pirid-3-ilo, 6-trifluorometoxipirid-3-ilo, 6-cloro-1, 4-piridazin-3-ilo, 6-metil-1, 4-piridazin-3-ilo, 2cloro-1, 3-tiazol-5-ilo o 2-metil-1, 3-tiazol-5-ilo, 2-cloro-pirimidin-5-ilo, 2-trifluorometil-pirimidin-5-ilo, 5, 6difluoro-pirid-3-ilo, 5-cloro-6-fluoro-pirid-3-ilo, 5-bromo-6-fluoro-pirid-3-ilo, 5-yodo-6-fluoro-pirid-3-ilo, 5-fluoro

6-cloro-pirid-3-ilo, 5, 6-dicloro-pirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ilo, 5-yodo-6-cloro-pirid-3-ilo, 5-fluoro-6bromo-pirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ilo, 5, 6-dibromo-pirid-3-ilo, 5-fluoro-6-yodo-pirid-3-ilo, 5-cloro-6yodo-pirid-3-ilo, 5-bromo-6-yodo-pirid-3-ilo, 5-metil-6-fluoro-pirid-3-ilo, 5-metil-6-cloro-pirid-3-ilo, 5-metil-6bromo-pirid-3-ilo, 5-metil-6-yodo-pirid-3-ilo, 5-difluorometiI-6-fluoro-pirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-cloro-pirid-3ilo, 5-difluorometil-6-bromo-pirid-3-ilo o 5-difluorometil-6-yodo-pirid-3-ilo.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el ácido de Brønstedt se selecciona del grupo constituido por ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, hidrogenosulfato de potasio, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido metansulfónico y ácido p-toluensulfónico.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la proporción molar del compuesto de fórmula

(II) con respecto a la amina usada de fórmula (III) asciende a de 1 : 0, 5 a 1 : 10.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la proporción del ácido de Brønstedt usado con respecto a la amina de fórmula (III) se encuentra en el intervalo de aproximadamente 5 : 0, 8 a aproximadamente 1 : 1, 5.