Un compuesto o una sal de adición del ácido farmacéuticamente aceptable de estos en donde el compuesto tiene la fórmula (V):

**(Ver fórmula)**5 en donde R1 es un hidrógeno, alquilo o halo; R2 es un hidrógeno o alquilo; R3 es cloro, metilo, amino, carboxi, etilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, morfolinocarbonilo, aminocarbonilo, 10 metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etoxicarbonilamino, isopropiloxicarbonilamino, isobutiloxicarbonilamino, fenilaminocarbonilo, oxazolil, triazinil o etilaminocarbonilamino; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, e hidroxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, y alcoxi; Q1 es alquilo, alcoxi, aralquilamino, alquilamino o cicloalquilamino; en donde alquilo se refiere a grupos hidrocarburo no-sustituidos de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente, 1 a 7 átomos de carbono; alcoxi significa un radical -OR donde R es alquilo como se define anteriormente; halo significa flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor y cloro; 20 cicloalquilo se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo cíclico no aromático saturado o parcialmente insaturado, que contiene 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por anillo que además se puede fusionar con un anillo carbocíclico C3-C7 insaturado; y arilo significa un radical hidrocarburo aromático bicíclico o monocíclico monovalente de 6 a 10 átomos del anillo, en donde dicho anillo arilo opcionalmente se puede fusionar a un anillo saturado monocíclico de 5-, 6-o 7-miembros, que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir del oxígeno, nitrógeno o azufre, los átomos del anillo remanentes siendo C donde uno o dos átomos de C opcionalmente se reemplazan por un grupo carbonilo

Se proporcionan en este documento los compuestos que tienen actividad inhibidora de la citoquina. Los compuestos en ciertas modalidades son los compuestos pirrolo-triazina para tratar las condiciones asociadas con las quinasas p38 y/o JNK y para tratar condiciones asociadas con la quinasa p38 o JNK. Los detalles se dan a continuación y en las reivindicaciones.

ANTECEDENTES

Un gran número de citoquinas participan en la respuesta inflamatoria, incluyendo IL-1, IL6, IL-8 y TNF-α. La sobreproducción de citoquinas tales como IL-1 y TNF-α, se implican en una amplia variedad de enfermedades, incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, e insuficiencia cardíaca congestiva, entre otras [Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)]. Las pruebas en pacientes humanos indican que los antagonistas de las proteínas citoquinas son efectivos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal para TNF-α (Remicade) [Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)], y una proteína de fusión Fc del receptor soluble de TNF-α (Etanercept) [Moreland et al., 25 Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999)].

La biosíntesis de TNF-α, ocurre en muchos tipos de células en respuesta a un estímulo externo, tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso, o trauma. Importantes mediadores de la producción de TNF-α, son las proteínas quinasas (MAP) activadas por el mitógeno, incluyendo quinasas JNKs y p38. Estas quinasas se activan en respuesta a diferentes estímulos del estrés, incluyendo pero no limitando a citoquinas pro-inflamatorias, las endotoxinas, la luz ultravioleta, y el choque osmótico. Las rutas de JNK y p38, se activan por estimulación de los miembros de la familia del receptor de TNF, tales como TNFR1. CD40, mediador de la entrada del virus del Herpes ('HVEM')/otras proteínas asociadas con el receptor de TNF (TRAF)-asociadas con el receptor ('ATAR'), CD95/Fas/Apo1. Los receptores TRAIL/Apo2L y el receptor de la citoquina inducida por la activación relacionada con TNF ('TRANCE'), activador del receptor de NFkB ('RANK').

Existen cuatro isoformas conocidas de p38, i.e., p38α, p38β, p38γ, y p38δ. Las isoformas α y β se expresan en las células inflamatorias y son moduladores claves de la producción de TNF-α. La inhibición de las enzimas p38α y β en células, da lugar a niveles reducidos de la expresión de TNFα. También, la administración de los inhibidores de p38α y β en modelos en animales de enfermedad inflamatoria ha demostrado que tales inhibidores son efectivos en el tratamiento de aquellas enfermedades. Por consiguiente, las enzimas p38 desempeñan un papel importante en los procesos inflamatorios mediados por IL-1 y TNF-α. Los compuestos que supuestamente inhiben la quinasa p38 y las citoquinas tales como IL-1 y TNF-α para utilizar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias se revelan en US Pats. Nos. 6,277,989 y 6,130,235 para Scios, Inc; US Pats. Nos. 6,147,080 y 5,945,418 para Vertex Pharmaceuticals Inc; US Pats Nos. 6,251,914, 5,977,103 y 5,658,903 para Smith-Kline Beecham Corp.; US Pats. Nos. 5,932,576 y 6,087,496 para G.D. Searle & Co.; WO 00/56738 y WO 01/27089 para Astra Zeneca; WO 01/34605 para Johnson & Johnson; WO 00/12497 (derivados de la quinazolina como inhibidores de la quinasa p38); WO 00/56738 (derivados de la piridina y pirimidona con el mismo propósito); WO 00/12497 (analiza la relación entre los inhibidores de la quinasa p38); y WO 00/12074 (compuestos de piperazina y piperidina útiles como inhibidores de p38).

JNK (quinasa N-terminal c-Jun), también llamada proteína quinasa activada por el estrés (SAPK), es un miembro de la familia treonina MAP serina/treonina. Las cascadas de señalización de la quinasa MAP son de importancia crítica en la traducción de las señales recibidas en la membrana del plasma en los cambios en la fisiología celular y la expresión génica. JNK se activa en respuesta a una variedad de estímulos, incluyendo citoquinas inflamatorias, factores de crecimiento y estrés celular, tal como luz Ultravioleta.

JNKs, junto con otras MAPKs, han sido implicadas, por tener un papel en la medición de la respuesta celular al cáncer, agregación plaquetaria inducida por la trombina, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, muerte celular, alergias, osteoporosis y enfermedad cardíaca. Los objetivos terapéuticos relacionados con la activación de la vía JNK incluyen la leucemia mielógena crónica (CML), artritis reumatoide, asma, osteoartritis, isquemia, cáncer y enfermedades neurodegenerativas.

Tres genes distintos, JNK1, JNK2, JNK3 han sido identificados y al menos diez diferentes isoformas de corte y empalme de JNKs existen en células de mamífero (Gupta et al., EMBO J., 15:2760-70 (1996)). Los miembros de la familia JNK se activan por las citoquinas pro inflamatorias, tales como factor de necrosis tumoral -α (TNFα) y la interleucina-1β (IL-1β), así como por estrés ambiental, incluyendo anisomicina, la irradiación UV, la hipoxia, y el choque osmótico (Minden et al., Biochemica et Biophysica Acta, 1333:F85-F104 (1997)).

Los compuestos pirrolo-triazina, útiles como inhibidores de la tirosina quinasa se revelan en US patent application Serial No. 09/573,829 presentada en Mayo 18, 2000, asignada a Bristol-Myers Squibb. Además, los inhibidores de la pirrolo-triazina quinasa se revelan en WO 02/40486, asignada a Bristol-Myers Squibb. Otras aplicaciones que revelan los inhibidores de la quinasa p38 incluyen: WO 03/032970, WO 03/033482, WO03/032971, WO 03/032986, WO 03/032980, WO 03/032987, WO 03/033483. WO03/033457 y WO 03/032972. US 2004/082582 revela que las pirrolo[2,1f][1,2,4]triazinas, son inhibidores de la quinasa N-terminal c-Jun y p38. US 5.570,522 revela las pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazinas para tratar síntomas en trastornos cognitivos. Los compuestos son diferentes de aquellos de la presente invención.

RESUMEN

Se proporcionan en este documento los compuestos, composiciones y métodos para tratar, prevenir, o mejorar uno o más síntomas de condiciones asociadas con la actividad de la quinasa p38 y/o quinasa N-terminal c-Jun (JNK). En una modalidad, los compuestos para el uso en las composiciones y métodos son las pirrolotriazinas. En otra modalidad, los compuestos son útiles como inhibidores de la quinasa, incluyendo quinasas p38α, p38β y/o quinasas N-terminal c-Jun incluyendo, pero no limitando a, JNK1, JNK2 y JNK3.

De acuerdo con la invención, los compuestos son de la fórmula V

**(Ver fórmula)**

como se define en la reivindicación 1, la cual se incorpora en este documento por referencia. Otras modalidades de la invención se revelan en las reivindicaciones 2 a 13 que también se incluyen en esta descripción por referencia.

También se revelan las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula V, como se define anteriormente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula (V) para utilizar en métodos para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad mediada por la citoquina en un mamífero, mediante la administración a un paciente mamífero, con necesidad de dicho tratamiento, de un compuesto de fórmula V, se revelan. Las enfermedades y trastornos tratados, prevenidos, o cuyos síntomas se mejoran, incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis. La enfermedad de Alzheimer, y la insuficiencia cardíaca congestiva. Los métodos para prevenir o inhibir las respuestas inflamatorias utilizando los compuestos y composiciones proporcionados en este documento también se revelan. Además se revelan los compuestos de fórmula

(V) para el uso en métodos para inhibir la actividad de las quinasas p38, incluyendo las quinasas p38α y p38β, y/o quinasas N-terminal c-Jun, incluyendo JNK1, JKN2, y JNK3, utilizando los compuestos y composiciones proporcionados en este documento. Además se proporcionan los compuestos de fórmula (V) para utilizar en métodos, para mediar la respuesta de la citoquina utilizando los compuestos y composiciones proporcionados en este documento. Se revela que los artículos de fabricación contienen material de empaque,...

1. Un compuesto o una sal de adición del ácido farmacéuticamente aceptable de estos en donde el compuesto tiene la fórmula (V):

**(Ver fórmula)**

5 en donde R1 es un hidrógeno, alquilo o halo; R2 es un hidrógeno o alquilo; R3 es cloro, metilo, amino, carboxi, etilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo,

ciclopropilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, morfolinocarbonilo, aminocarbonilo, 10 metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etoxicarbonilamino, isopropiloxicarbonilamino,

isobutiloxicarbonilamino, fenilaminocarbonilo, oxazolil, triazinil o etilaminocarbonilamino; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, e hidroxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, y alcoxi; Q1 es alquilo, alcoxi, aralquilamino, alquilamino o cicloalquilamino; en donde "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo no-sustituidos de cadena lineal o ramificada de 1 a

20 átomos de carbono, preferiblemente, 1 a 7 átomos de carbono; "alcoxi" significa un radical -OR donde R es alquilo como se define anteriormente; "halo" significa flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor y cloro;

20 "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo cíclico no aromático saturado o parcialmente insaturado, que contiene 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por anillo que además se puede fusionar con un anillo carbocíclico C3-C7 insaturado; y

"arilo" significa un radical hidrocarburo aromático bicíclico o monocíclico monovalente de 6 a 10 átomos del anillo, en donde dicho anillo arilo opcionalmente se puede fusionar a un anillo saturado monocíclico de 5-, 6-o 7-miembros, que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir del oxígeno, nitrógeno o azufre, los átomos del anillo remanentes siendo C donde uno o dos átomos de C opcionalmente se reemplazan por un grupo carbonilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal de adición de ácido 30 farmacéuticamente aceptable de este, en donde el compuesto tiene la fórmula (VI): y en donde las variables son como se definen en la reivindicación 1.

**(Ver fórmula)**

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal de adición de ácido

**(Ver fórmula)**

y en donde las variables son como se definen en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de este, en donde el compuesto tiene la fórmula (VIII):

**(Ver fórmula)**

en donde las variables son como se definen en la reivindicación 1, y en donde Q2 es alcoxi, o alquilaminocarbonilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de estos en donde el compuesto tiene la fórmula (IX):

**(Ver fórmula)**

y en donde las variables son como se definen en la reivindicación 1, y en donde Q3 es un hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo o arilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5 y

**(Ver fórmula)**

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de estos.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, para tratar, prevenir, o mejorar uno o más síntomas de trastornos o enfermedades mediadas por la citoquina.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos destructores de huesos, trastornos proliferativos, trastornos angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, y enfermedades virales.

9. El compuesto de la reivindicación 8, además comprende un compuesto seleccionado a partir de un corticosteroide, rolipram, calfostina, una CSAID, un imidazo[1,2-A]quinoxalina 4sustituida, interleucina-10, un glucocorticoide, un salicilato, óxido nítrico, un inmunosupresor, un inhibidor de la translocación nuclear, desoxispergualina (DSG); un fármaco antiinflamatorio noesteroidal (NSAID), ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib; un esteroide, prednisona, dexametasona; un agente antiviral, abacavir; un agente antiproliferativo, metotrexato, leflunomida, FK506; un fármaco citotóxico, azatioprina, ciclofosfamida, un inhibidor del TNF-α, tenidap, un anticuerpo anti-TNF, un receptor soluble de TNF, y la rapamicina, o derivados de estos.

10. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, además comprende uno o más de los siguientes: corticosteroide, rolipram, calfostina, un CSAID, una imidazo[1,2-A]quinoxalina 4sustituida, interleucina-10, un glucocorticoide, una salicilato, óxido nítrico, un inmunosupresor, un inhibidor de la translocación nuclear, desoxispergualina (DSG); un fármaco anti-inflamatorio noesteroidal (NSAID), ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib; un esteroide, prednisona, dexametasona; un agente antiviral, abacavir; un agente antiproliferativo, metotrexato, leflunomida, FK506; un fármaco citotóxico, azatioprina, ciclofosfamida, un inhibidor del TNF-α, tenidap, un anticuerpo anti-TNF, un receptor soluble de TNF, y la rapamicina, o derivados de estos.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para utilizar como un producto farmacéutico.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición asociada con la citoquina.