Método para preparar una emulsión que contiene L-mentol estabilizada que comprende calentar unaemulsión a 60ºC o superior,

en el que la emulsión comprende del 0,01 al 5,0% en peso de L-mentol, del 0,1al 10% en peso de una grasa o aceite, del 0,1 al 10% en peso de un tensioactivo y del 0,0001 al 0,01% enpeso de un agente antiespumante basándose en el peso de toda la formulación, y en el que la emulsióntiene un tamaño de partícula promedio de menos de 100 nm y una transmitancia de luz del 50% o más.

Método para preparar una emulsión de mentol estabilizada.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una formulación que contiene L-mentol para inhibir contracción del músculo liso o peristaltismo, particularmente una formulación para inhibir la contracción del tubo digestivo, que permanece estable durante un largo tiempo, presenta alta transmitancia de luz y produce poca espuma cuando se pulveriza en una zona diana para inhibir la contracción para facilitar la observación de la zona en el examen endoscópico del tubo digestivo, etc.

Antecedentes de la técnica

La contracción excesiva del tubo digestivo durante el examen endoscópico del tubo digestivo tal como estómago e intestino grueso impide el diagnóstico correcto y permite que se pase por alto una lesión mínima tal como un carcinoma de tamaño pequeño.

Como inhibidor de la contracción para el examen endoscópico del tubo digestivo, se ha prescrito convencionalmente un agente anticolinérgico, butilbromuro de escopolamina (nombre comercial: Buscopan Inyección, Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.) o glucagón. Sin embargo, el butilbromuro de escopolamina está contraindicado en un paciente con glaucoma, hipertrofia prostática o arritmia, y el glucagón tiene algunos problemas incluyendo su efecto muy débil en la inhibición de la contracción del tubo digestivo. El butilbromuro de escopolamina tiene que inyectarse inmediatamente antes o durante el examen porque ha de inyectarse por vía intravenosa o vía intramuscular.

Además, algunas de las formulaciones pueden provocar trastorno de acomodación o vértigo tras su administración, de modo que la persona que recibió la administración de una formulación de este tipo para el examen debe abstenerse de por ejemplo conducir un coche durante un tiempo tras la finalización del examen.

Por consiguiente, en un intento por resolver los problemas mencionados anteriormente, se hizo recientemente una investigación para producir una formulación inhibidora de la contracción del tubo digestivo usando aceite de menta piperita (Asao, T. et al. Gastrointestinal Endoscopy, vol. 53, n.º 2, 172-177 (2001) .

Para la producción de formulaciones de un inhibidor de este tipo, los métodos convencionales dados a conocer incluyen un método en que se mezclan aceite de menta piperita y agua mediante agitación y se dejan reposar a temperatura ambiente durante 24 horas y sólo se usa la parte transparente tras la eliminación del componente oleoso que flota sobre la superficie del agua, y un método en el que tras mezclar mediante agitación y dejar reposar a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtra una capa acuosa para eliminar un componente oleoso antes de su uso. Las formulaciones producidas mediante estos métodos, sin embargo, tienen un riesgo de pérdida del aceite de menta piperita volátil por evaporación mientras que reposa a temperatura ambiente durante un largo tiempo, y por tanto tienen el problema de que el contenido de aceite de menta piperita en el momento de su administración a un paciente puede ser inconstante o indefinido. En consecuencia, una cantidad constante de un producto formulado convencionalmente puede no poder producir un efecto constante cuando se administra por ejemplo mediante pulverización como inhibidor de la contracción gástrica sobre la pared del estómago, lo que da como resultado un efecto inhibidor insuficiente sobre la contracción. Además, estos productos requieren la formulación justo antes de su uso debido a su dificultad de almacenamiento a largo plazo y la calidad de la formulación puede ser variable de un sitio a otro de la práctica médica.

Se dan a conocer ya emulsiones de L-mentol estables en el documento EP-A-1 506 774.

Descripción de la invención

Problema que va a resolverse mediante la invención

Los presentes inventores tuvieron éxito en el desarrollo de una formulación inhibidora de la contracción del músculo liso o una formulación inhibidora de la contracción del tubo digestivo que contiene L-mentol que permanece estable durante un largo tiempo y transparente mediante la emulsificación de L-mentol y una grasa o aceite con un tensioactivo, y presentaron una solicitud de patente. Sin embargo, esta formulación inhibidora requería un contenido relativamente alto del tensioactivo para la transparencia de modo que se producía formación de espuma durante el llenado de la formulación en un envase o durante la pulverización a través de un tubo en la zona afectada durante el examen endoscópico, y la espuma hace que la observación de la zona afectada sea difícil. En estas circunstancias, se ha deseado ardientemente el desarrollo de una formulación inhibidora de la contracción del tubo digestivo que contiene L-mentol que tenga buena transparencia, concretamente alta transmitancia de luz, y sea menos espumosa y permanezca estable durante un largo tiempo.

Medios para resolver el problema

Como resultado de la extensa investigación del inventor para obtener una formulación que contiene L-mentol para

inhibir la contracción del músculo liso, especialmente para inhibir la contracción del tubo digestivo que permanece estable durante un largo tiempo, presenta alta transmitancia de luz y apenas provoca la formación de espuma durante el llenado en un envase o la administración en una región diana, los inventores han encontrado que puede obtenerse una formulación que contiene L-mentol que apenas provoca formación de espuma durante el llenado o el uso de la formulación, es buena en transmitancia y permanece estable durante un largo tiempo mediante la adición de una pequeña cantidad de un agente antiespumante a una mezcla de L-mentol, un tensioactivo y agua, y haciendo que el tamaño de partícula promedio de las partículas de la emulsión sea inferior a 100 nm, y finalmente han logrado la presente invención.

La presente invención se refiere a un método tal como se define en la reivindicación 1.

Realizaciones preferidas se reflejan en las reivindicaciones 2 a 12.

El L-mentol empleado en la invención no está particularmente limitado en cuanto a su origen, siendo generalmente un componente principal del aceite de menta piperita. El aceite de menta piperita se obtiene mediante destilación al vapor de una planta de por ejemplo Mentha piperita o Mentha arvensis y contiene el 30% o más en peso de Lmentol. El material que contiene L-mentol empleado puede ser aceite de menta piperita o aceite de menta tal como está, pero también puede emplearse preferiblemente L-mentol altamente purificado obtenido por ejemplo por destilación fraccionada de aceite de menta piperita o aceite de menta. Más preferiblemente, se emplea L-mentol de una pureza del 90% o más en peso. Recientemente también se produce L-mentol mediante síntesis. De cualquier manera, es preferible el que cumple con la norma de la Farmacopea Japonesa de L-mentol.

En la presente invención, el L-mentol está presente en una cantidad del 0, 01 al 5, 0% en peso, preferiblemente del 0, 1 al 3, 0% en peso y más preferiblemente del 0, 3 al 1, 5% en peso basándose en el peso total de la formulación.

El agente antiespumante empleado en la invención no está particularmente limitado siempre que sea un agente antiespumante que pueda emplearse en un producto farmacéutico, y puede usarse una mezcla de dos o más agentes antiespumantes. Son preferibles agentes antiespumantes de silicona, son particularmente preferibles agentes de la serie de polidimetilsiloxano y es más preferible la mezcla de polidimetilsiloxano-dióxido de silicona.

La cantidad del agente antiespumante empleada en la invención es del 0, 0001 al 0, 01% en peso, preferiblemente del 0, 0005 al 0, 007% en peso y más preferiblemente del 0, 0007 al 0, 005% en peso basándose en la formulación total.

El tensioactivo empleado en la invención no está particularmente limitado siempre que sea un tensioactivo que pueda emplearse en un producto farmacéutico, y puede usarse una mezcla de dos o más tensioactivos. La cantidad del tensioactivo es del 0, 1 al 10% en peso, preferiblemente del 0, 5 al 5% en peso basándose en la formulación total. El tensioactivo de la invención contiene preferiblemente al menos aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno. La cantidad de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, cuando está contenido, es habitualmente del 1 al 3% en peso, preferiblemente del... [Seguir leyendo]

1. Método para preparar una emulsión que contiene L-mentol estabilizada que comprende calentar una emulsión a 60ºC o superior, en el que la emulsión comprende del 0, 01 al 5, 0% en peso de L-mentol, del 0, 1 al 10% en peso de una grasa o aceite, del 0, 1 al 10% en peso de un tensioactivo y del 0, 0001 al 0, 01% en

peso de un agente antiespumante basándose en el peso de toda la formulación, y en el que la emulsión tiene un tamaño de partícula promedio de menos de 100 nm y una transmitancia de luz del 50% o más.

2. Método para preparar la emulsión que contiene L-mentol estabilizada según la reivindicación 1, en el que el calentamiento de la emulsión se realiza a de 70ºC a 130ºC durante de 5 minutos a 6 horas.

3. Método para preparar la emulsión que contiene L-mentol estabilizada según la reivindicación 2, en el que el 10 calentamiento de la emulsión se realiza a de 80ºC a 121ºC.

4. Método para preparar la emulsión que contiene L-mentol estabilizada según la reivindicación 1, en el que la grasa o aceite es al menos un miembro seleccionado de un grupo que consiste en un triglicérido de ácido graso de cadena media y un triglicérido de ácido graso de cadena larga.

5. Método para preparar la emulsión que contiene L-mentol estabilizada según la reivindicación 1, en el que el 15 tensioactivo comprende un aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, éster de ácido graso de sacarosa

o polisorbato.

6. Método de preparación de la emulsión que contiene L-mentol estabilizada según la reivindicación 1, en el que el tensioactivo comprende un aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno y otro tensioactivo no iónico comestible que puede emplearse en un producto farmacéutico.

7. Método para preparar la emulsión que contiene L-mentol estabilizada según la reivindicación 1, en el que el agente antiespumante es un agente antiespumante de silicona.

8. Método para preparar la emulsión que contiene L-mentol estabilizada según la reivindicación 1, en el que la grasa o aceite es al menos un miembro seleccionado de un grupo que consiste en un triglicérido de ácido graso de cadena media y un triglicérido de ácido graso de cadena larga, el tensioactivo comprende un

aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, éster de ácido graso de sacarosa o polisorbato, el agente antiespumante es un agente antiespumante de silicona y el calentamiento de la emulsión se realiza a de 70ºC a 130ºC durante de 5 minutos a 6 horas.

9. Método para preparar la emulsión que contiene L-mentol estabilizada según la reivindicación 1, en el que la transmitancia de luz de la emulsión es del 70% o más.

10. Método para preparar la emulsión que contiene L-mentol estabilizada según la reivindicación 1, en el que la grasa o aceite es un triglicérido de ácido graso de cadena media.

11. Método para preparar la emulsión que contiene L-mentol estabilizada según la reivindicación 1, en el que la emulsión tiene un tamaño de partícula promedio de menos de 70 nm.

12. Método para preparar la emulsión que contiene L-mentol estabilizada según la reivindicación 1, en el que la 35 emulsión tiene un tamaño de partícula promedio de menos de 50 nm.