Método de preparación de derivados de fenilalanina que tienen esqueleto de quinazolinadiona e intermedios para su preparación.

Un método para preparar un derivado de fenilalanina que tiene un anillo de quinazolinadiona representado por la siguiente fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,

que comprende las siguientes etapas (a), (b) y (c):

en la que R1 representa un grupo fenilo que puede tener un substituyente o un grupo piridilo que puede tener un substituyente; R2 representa un grupo alquilo que puede tener un substituyente; R3 representa un grupo alquilo substituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo substituido con un grupo monoalquilamino o un grupo alquilo substituido con un grupo amino; y R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo bencilo que puede tener un substituyente;

(a) hacer reaccionar un derivado de acilfenilalanina representado por la siguiente fórmula (2) o una de sus sales químicamente aceptable:

en la que R1 y R2 son iguales que los definidos anteriormente, con un reactivo que introduce un grupo carbonilo y un derivado de ácido antranílico representado por la siguiente fórmula (3) o una de sus sales químicamente aceptable:

en la que R3' representa un grupo alquilo substituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo substituido con un grupo monoalquilamino que puede tener un grupo protector o un grupo alquilo substituido con un grupo amino que puede tener un grupo protector, para formar de este modo un derivado de carboxi-urea asimétrica representado por la siguiente fórmula (4) o una de sus sales químicamente aceptable:

en la que R1, R2 y R3' sin iguales que los definidos anteriormente;

(b) convertir el derivado de carboxi-urea asimétrica de Fórmula (4) en un derivado de quinazolinadiona representado por la siguiente fórmula (5) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en presencia de un agente que activa el grupo carboxilo:

en la que de R1 a R3' son iguales que los definidos anteriormente; y

(c) si se desea, substituir un grupo N-alquilo por el átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno presente en el anillo de quinazolinadiona del derivado de quinazolinadiona de Fórmula (5) usando un agente de N-alquilación y a continuación desproteger el producto resultante, cuando el substituyente R3' está protegido.

Metodo de preparación de derivados de fenilalanina que tienen esqueleto de quinazolinadiona e intermedios para su preparación Campo tecnico La presente invención se refiere a un metodo para la preparación de un derivado de fenilalanina que tiene un esqueleto de quinazolinadiona, que es un compuesto muy util como farmaco que tiene una actividad inhibidora de la a-4-integrina y como intermedio de los derivados.

Antecedentes de la tecnica Recientemente, ha habido estudios avanzados de enfermedades inflamatorias, en las que tiene lugar en su patologia el proceso de adhesión dependiente de a-4-integrina, tales como artritis reumatoide, enteritis inflamatoria, eritematosa sistemica, esclerosis multiple, sindrome de Sjogren, asma, psoriasis, hiperplasia tumorigenica, metastasis tumoral y rechazo de implantes y por consiguiente, se ha esperado que se debe desarrollar y usar un compuesto que tiene una acción inhibidora de la a-4-integrina como agente terapeutico o agente profilactico.

El solicitante de esta invención ha desarrollado una invención que se refiere a un nuevo derivado de fenilalanina que tiene una actividad inhibidora de la a-4-integrina y que seria considerado que es muy util como un agente para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, en la que tiene lugar en su patologia el procedimiento de adhesión dependiente de a-4-integrina y el solicitante ya ha presentado una solicitud de patente (vease documento de patente 1 especificado a continuación) . Esta solicitud de patente, se ha publicado, como metodo para la preparación de tal derivado de fenilalanina que tiene un esqueleto de quinazolinadiona, uno que comprende las etapas de aplicar un derivado de fenilalanina sobre una fase sólida de una resina para construir de este modo un esqueleto de quinazolinadiona con el uso de un intermedio de amida (vease documento de patente 1 especificado a continuación) .

Ademas, el solicitante de esta invención ha encontrado asimismo un metodo de producción industrialmente favorable de tal derivado y ya ha presentado una solicitud de patente (vease documento de patente 2 especificado a continuación) . En esta solicitud de patente, se ha publicado un metodo que comprende las etapas de hacer reaccionar un derivado de acido antranilico cuyo grupo carboxilo esta protegido por medio de un enlace ester con un derivado de fenilalanina y finalmente derivar un derivado de fenilalanina que tiene un esqueleto de quinazolinadiona.

Ademas, el solicitante de esta invención ha encontrado un derivado de fenilalanina que tiene un nuevo esqueleto de quinazolinadiona, que muestra una acción inhibidora de la a-4-integrina y ya ha presentado una solicitud de patente (Documento de patente 3 especificado a continuación) . En esta solicitud de patente, se ha publicado, como metodo de producción, un metodo sintetico lineal en fase liquido para constituir su esqueleto en serie.

Sin embargo, aun se desea el desarrollo de un metodo para la preparación de un derivado de fenilalanina que tenga un esqueleto de quinazolinadiona, que sea industrialmente favorable asi como una ruta sintetica adicional que aun no se conoce. Mas especificamente, se desea el desarrollo de un metodo para preparar la misma consiguiendo varias ventajas, por ejemplo, que la ruta sintetica sea convergente; el metodo requiera un pequeno numero de etapas para la preparación de un compuesto final comenzando desde un material de partida; que el metodo requiera un corto periodo de tiempo para la formación del producto final; y que el metodo permita la producción del compuesto final con un rendimiento mas alto; y que el compuesto final resultante sea muy puro.

Documento de patente 1: WO 02/16329

Documento de patente 2: WO 2004/74264

Documento de patente 3: WO 2005/61466

Descripcion de la invencion Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proporcionar un metodo para la preparación de un derivado de fenilalanina que tiene un esqueleto de quinazolinadiona, que pueda producir industrial y favorablemente el compuesto deseado con un alto rendimiento.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un metodo para la preparación de un derivado de fenilalanina que tiene un esqueleto de quinazolinadiona, que todavia no se conoce y que se puede industrializar ventajosamente.

Es otro objetivo adicional mas de la presente invención proporcionar un intermedio para uso en la preparación de un derivado de fenilalanina que tiene un esqueleto de quinazolinadiona.

La presente invención proporciona de este modo un metodo (un primer metodo de producción) para preparar un derivado de fenilalanina que tiene un anillo de quinazolinadiona representado por la siguiente fórmula (I) o una de

sus sales farmaceuticamente aceptable, que comprende las siguientes etapas (a) , (b) y (c) :

en la que R1 representa un grupo fenilo que puede tener un substituyente o un grupo piridilo que puede tener un substituyente; R2 representa un grupo alquilo que puede tener un substituyente; R3 representa un grupo alquilo substituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo substituido con un grupo monoalquilamino o un grupo alquilo substituido con un grupo amino; y R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo o un grupo bencilo que puede tener un substituyente;

(a) hacer reaccionar un derivado de acil fenilalanina representado por la siguiente fórmula (2) o una de sus sales quimicamente aceptable:

en la que R1 y R2 son iguales que los definidos anteriormente, con un reactivo que introduce un grupo carbonilo y un derivado de acido antranilico representado por la siguiente fórmula (3) o una de sus sales quimicamente aceptable:

en la que R3' representa un grupo alquilo substituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo substituido con un grupo monoalquilamino que puede tener un grupo protector o un grupo alquilo substituido con un grupo amino que puede tener un grupo protector, para formar de este modo un derivado de carboxi-urea asimetrica representado por la siguiente fórmula (4) o una de sus sales quimicamente aceptable:

en la que R1, R2 y R3' sin iguales que los definidos anteriormente;

(b) convertir el derivado de carboxi-urea asimetrica de F6rmula (4) en un derivado de quinazolinadiona representado por la siguiente fórmula (5) o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, en presencia de un agente que activa el grupo carboxilo:

en la que de R1 a R3' son iguales que los definidos anteriormente; y (c) si se desea, substituir un grupo N-alquilo por el atomo de hidr6geno unido al atomo de nitrógeno presente en el anillo de quinazolinadiona del derivado de quinazolinadiona de F6rmula (5) usando un agente de N-alquilación y a continuación desproteger el producto resultante, cuando el substituyente R3' esta protegido.

En la presente invención, el grupo de anillo de quinazolinadiona que aparece en la fórmula (1) puede estar colocado en posición o, m o p del anillo bencenico de la fenilalanina, pero el grupo del anillo esta preferentemente en la posición p entre otras.

En la presente invención, los substituyentes del grupo fenilo que puede tener un substituyente y los del grupo piridilo que puede tener un substituyente, representado por R1 pueden ser, por ejemplo, atomos de halógeno, grupos alquilo, grupos halogenoalquilo (que incluyen grupos perfluoroalquilo) , grupos alcoxi, grupos halogenoalcoxi (que incluyen grupos perfluoroalcoxi) , grupos alquiltio, grupo nitro, grupos alquilsulfonilamino, , y grupo tetrazolilo. En este sentido, los grupos alquilo como los componentes de estos substituyentes son preferentemente aquellos que tienen de 1 a 6 atomos de carbono y particular y preferentemente de 1 a 3 atomos de carbono. Adicionalmente, el numero de los substituyentes precedentes varia de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3 y pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente usados aqui como substituyentes R1 son los grupos fenilo substituidos con atomos de halógeno y/o grupos alquilo y sus ejemplos especificos incluyen el grupo 2, 6-diclorofenilo, grupo 2, 6-dimetilfenilo, grupo 2cloro-6-metil-fenilo, grupo 2-clorofenilo, grupo 2-metilfenilo, grupo 2, 4, 6-triclorofenilo, grupo 2, 4, 6-trimetilfenilo y grupo 2, 6-dicloro-4-metilfenilo.

En la presente invención, los grupos alquilo de los precedentes grupos alquilo substituidos o sin substituir representados por R2 son preferentemente aquellos que tienen de 1 a 6 atomos de carbono y particular y preferentemente aquellos que... [Seguir leyendo]

1. Un metodo para preparar un derivado de fenilalanina que tiene un anillo de quinazolinadiona representado por la siguiente fórmula (1) o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, que comprende las siguientes etapas (a) , (b) y (c) :

en la que R1 representa un grupo fenilo que puede tener un substituyente o un grupo piridilo que puede tener un substituyente; R2 representa un grupo alquilo que puede tener un substituyente; R3 representa un grupo alquilo substituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo substituido con un grupo monoalquilamino o un grupo alquilo substituido con un grupo amino; y R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo o un grupo bencilo que puede tener un substituyente;

(a) hacer reaccionar un derivado de acilfenilalanina representado por la siguiente fórmula (2) o una de sus sales quimicamente aceptable:

en la que R1 y R2 son iguales que los definidos anteriormente, con un reactivo que introduce un grupo carbonilo y un derivado de acido antranilico representado por la siguiente fórmula (3) o una de sus sales quimicamente aceptable:

en la que R3' representa un grupo alquilo substituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo substituido con un grupo monoalquilamino que puede tener un grupo protector o un grupo alquilo substituido con un grupo amino que 20 puede tener un grupo protector, para formar de este modo un derivado de carboxi-urea asimetrica representado por la siguiente fórmula (4) o una de sus sales quimicamente aceptable:

en la que R1, R2 y R3' sin iguales que los definidos anteriormente;

(b) convertir el derivado de carboxi-urea asimetrica de F6rmula (4) en un derivado de quinazolinadiona representado por la siguiente fórmula (5) o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, en presencia de un agente que activa el grupo carboxilo:

en la que de R1 a R3' son iguales que los definidos anteriormente; y (c) si se desea, substituir un grupo N-alquilo por el atomo de hidr6geno unido al atomo de nitrógeno presente en el anillo de quinazolinadiona del derivado de quinazolinadiona de F6rmula (5) usando un agente de N-alquilación y a continuación desproteger el producto resultante, cuando el substituyente R3' esta protegido.

2. El metodo como se expone en la reivindicación 1, en el que R3 que aparece en la F6rmula (1) es un grupo metilaminometilo, un grupo etilaminometilo o un grupo dimetilaminometilo; R3' que aparece en las F6rmulas (3) a (5) es un grupo metilo substituido con un grupo metilamino que tiene un grupo protector, un grupo metilo substituido con un grupo etilamino que tiene un grupo protector, un grupo dimetilaminometilo o un grupo dietilaminometilo.

3. El metodo como se expone en la reivindicación 1 o 2, en el que, en las F6rmulas (1) a (5) , R1 es un grupo 2, 6-diclorofenilo, un grupo 2-cloro-6-metilfenilo, un grupo 2-cloro-6-fluorofenilo, un grupo 2, 6-difluorofenilo o un grupo 2-fluoro-6-metilfenilo; R4 representa un grupo metilo o un grupo etilo; y el substituyente presente en el anillo bencenico de la fenilalanina esta presente en la posición p del anillo.

4. El metodo como se expone en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el reactivo que introduce el grupo carbonilo es 1, 1'-carbonildiimidazol, 1, 1'-carbonilditriazol o un ester de cloroformiato.

5. El metodo como se expone en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente que activa el grupo carboxilo es 1, 1'-carbonildiimidazol, un ester de cloroformiato, un cloruro de acido alquilsulf6nico, N, N'diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida.

6. El metodo como se expone en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente de Nalquilación es p-toluenosulfonato de metilo, metanosulfonato de metilo, yoduro de metilo, bromuro de metilo, o cloruro de metilo.

7. El metodo como se expone en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de F6rmula (2) se hace reaccionar primero con el reactivo que introduce el grupo carbonilo y a continuación el producto resultante se hace reaccionar con el compuesto de F6rmula (3) .

8. El metodo como se expone en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la etapa subsecuente se lleva a cabo sin aislar el compuesto de F6rmula (4) .

9. El metodo como se expone en la reivindicación 1, en el que un compuesto de F6rmula (2) en la que R1 de la fórmula (2) es un grupo 2, 6-diclorofenilo y R2 es un grupo isopropilo, se hace reaccionar con 1, 1'carbonildiimidazol como reactivo que introduce el grupo carbonilo y un compuesto de F6rmula (3) en la que R3' es un grupo N-formil-N-metilaminometilo para formar de este modo acido 2- (3-{4-[2 (S) -2- (2, 6-diclorobenzoilamino) -2isopropoxicarboniletil]-fenil}-ureido) -5- (N-formil-N-metilaminometil) benzoico de F6rmula (4) en la que R1 es un grupo 2, 6-diclorofenilo, R2 es un grupo isopropilo, y R3' es un grupo N-formil-N-metilaminometilo; a continuación el compuesto resultante se hace reaccionar con 1, 1'-carbonildiimidazol como agente que activa el grupo carboxilo para convertir de este modo el anterior en ester isopropilico de Na- (2, 6-diclorobenzoil) 4-{6- (N-formil-N-metilaminometil) quinazolina-2, 4[1H, 3H]-dion-3-il}-L-fenilalanina de F6rmula (5) en la que R1 es un grupo 2, 6-diclorofenilo, R2 es un grupo isopropilo y R3' es un grupo N-formil-N-metilaminometilo; subsecuentemente se lleva a cabo la N-alquilación del producto resultante usando p-toluenosulfato de metilo para convertir de este modo el producto en ester isopropilico de Na- (2, 6-diclorobenzoil) -4-{1-metil-6- (N-formil-N-metilaminometil) -quinazolina-2, 4[1H, 3H]-dion-3-il}-Lfenilalanina; y finalmente el producto N-alquilado se trata con cloruro de hidr6geno para desproteger de este modo su grupo formilo para dar de este modo ester isopropilico de Na- (2, 6-diclorobenzoil) -4-{1-metil-6- (N-metilaminometil) quinazolina-2, 4[1H, 3H]-dion-3-il}-L-fenilalanina de F6rmula (1) o uno de sus hidrocloruros, en la que R1 es un grupo 2, 6-diclorofenilo, R2 es un grupo isopropilo, R3' es un grupo N-metil-N-metilaminometilo y R4 es un grupo metilo.

10. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (3-1) o una de sus sales quimicamente aceptable:

en la que R3'' representa un miembro seleccionado del grupo que consiste en grupos N-alquil-N-formilaminoalquilo, grupos N-alquil-N-alquilcarbonilaminoalquilo, y grupos N-alquil-N-alcoxicarbonilaminoalquilo.

11. Un compuesto representado por las siguientes fórmulas o sus sales quimicamente aceptables: