Formas cristalinas de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-[Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.

Una forma cristalina del compuesto (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona que contiene de 0 a 0,

5 equivalentes de H2O por equivalente de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X de polvo a los siguientes ángulos de refracción 2θ : 7,0º, 11,2º, y 12,6º, en la que el diagrama de difracción de rayos X de polvo se obtiene usando radiación Cu Kα1 (λ ≥ 1,5406 Å) y en la que la exactitud de los valores 2θ está en el intervalo de +/- 0,1-0,2º.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2009/054592.

Solicitante: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GEWERBESTRASSE 16 4123 ALLSCHWIL SUIZA.

Inventor/es: VON RAUMER,MARKUS, IMBODEN,Christoph, BONHAM,NICHOLAS, BUCHMANN,STEPHAN, EBERLIN,ALEX.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/426 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,3-Tiazoles.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P35/04 A61P […] › A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la metástasis.
  • A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • A61P37/06 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
  • C07D277/54 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Atomos de nitrógeno y átomos de oxígeno o azufre.

PDF original: ES-2534333_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Formas cristalinas de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-[Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona

La invención se refiere a formas cristalinas de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]- prop¡l¡m¡no)-3-o-tol¡l-t¡azol¡d¡n-4-ona (denominadas también en lo sucesivo en el presente documento "COMPUESTO"), a procedimientos para la preparación de las mismas, a composiciones farmacéuticas que contienen dichas formas cristalinas, y a su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes ¡nmunomoduladores, ya sea solos o en combinación con otros compuestos activos o terapias.

Antecedentes de la Invención

La preparación de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-d¡hidroxi-propoxi)-benc[Z]¡liden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona y el uso medicinal de la misma, se describe en la solicitud PCT publicada WO 25/54215.

Se ha descubierto ahora, sorprendentemente, se que pueden hallar formas cristalinas de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3- d¡h¡drox¡-propox¡)-benc[Z]¡l¡den]-2-([Z]-propll¡mino)-3-o-tolil-tiazol¡din-4-ona, teniendo dichas formas cristalinas propiedades ventajosas, especialmente en comparación con el COMPUESTO amorfo tal como se desvela en WO 25/54215. Dichas ventajas pueden incluir mejores propiedades de flujo, estabilidad termodinámica más elevada, menos hlgrocosplcldad, diferente solubilidad, mayor pureza, mejor reproduclbllldad en la manufactura, (por ejemplo mejores parámetros de filtración y mejor reproducibilidad de formación del sólido), morfología definida, y/o mejor estabilidad a largo término.

Descripción de las Figuras

La Fig. 1 muestra el diagrama de difracción de rayos X de polvo del COMPUESTO en forma amorfa en rayos X.

La Fig. 2 muestra el diagrama de difracción de rayos X de polvo del COMPUESTO en la forma cristalina A, tal como se obtiene en el Ejemplo 1. El diagrama de polvo con difracción de rayos X, muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso en el diagrama, de los porcentajes siguientes (las intensidades relativas pico, se muestran entre paréntesis) en los ángulos de refracción indicados 2: 4,2° (6,2 %), 6,3° (6,3 %), 7,° (79,8 %), 8,7° (5,9 %), 11,2° (56, %), 12,6° (1, %), 14,9° (9,5 %), 16,6° (59, %), 17,4° (11,7 %), 18,8° (59,5 %), 21,3° (47, %), 23,6° (52, %), 24,8° (28,3 %), 26,° (45,5 %), 27,1° (19, %), y 28,5° (21, %).

La Fig. 3 muestra el diagrama de difracción de rayos X de polvo del COMPUESTO en la forma cristalina C, tal como se obtiene en el Ejemplo 2. El diagrama de polvo con difracción de rayos X, muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso en el diagrama, de los porcentajes siguientes (las

intensidades relativas pico, se muestran entre paréntesis) en los ángulos de refracción Indicados 2: 1,5°

(36,3 %), 11,1° (19,2 %), 11,4° (47,9 %), 13,6° (26,5 %), 13,9° (34,2 %), 16,3° (23,4 %), 18,° (12,3 %), 18,2°

(9,6 %), 18,9° (16,7 %), 2,8° (1, %), 21,5° (18,5 %), 22,2° (74,7 %), 23,4° (63,2 %), 24,1° (29,8 %), 25,7°

(37,3 %), 26,8° (18,4 %), 27,4° (17,4 %), 27,7° (25,4 %), 27,9° (24,1 %), 28,7° (36,8 %), 29,3° (19,6 %), y 31,7°

(21,8 %).

La Fig. 4 muestra el diagrama de difracción de rayos X de polvo, medido con el procedimiento 2 del COMPUESTO en la forma cristalina III, tal como se obtiene en el Ejemplo 3. El diagrama de polvo con difracción de rayos X, muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso en el diagrama, de los porcentajes siguientes (las intensidades relativas pico, se muestran entre paréntesis) en los ángulos de refracción indicados 2 (solamente se indican los picos seleccionados): 8,5° (3 %), 1,7° (59 %), 14,7° (37 %), 15,2° (42 %), 18,° (52 %), 22,4° (1 %), 23,4° (85 %), y 26,9° (62 %).

La Fig. 5 muestra el diagrama de difracción de rayos X de polvo del COMPUESTO en la forma cristalina II tal como se obtiene en el Ejemplo 4. El diagrama de polvo con difracción de rayos X, muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso en el diagrama, de los porcentajes siguientes (las intensidades relativas pico, se muestran entre paréntesis) en los ángulos de refracción indicados 2: 6,4° (92,3 %), 8,9° (16,5 %), 11,9° (19,3 %), 13,2° (75, %), 16,9° (28, %), 18,6° (37, %), 19,3° (7,1 %), 2,8° (82,6%), y 25,3° (1,%).

En los diagramas de difracción de rayos X de las Fig. 1, 2, 3, 4, y 5 el ángulo de refracción 2 se representa en el eje horizontal y los recuentos en el eje vertical.

Descripción Detallada de la Invención

i) La presente Invención se refiere a una forma cristalina, tal como una forma cristalina esencialmente pura, del compuesto (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-d¡h¡drox¡-propox¡)-benc[Z]¡l¡den]-2-([Z]-prop¡l¡mino)-3-o-tol¡l-t¡azolidin-4-ona que contiene de a ,5 equivalentes de H2O por equivalente de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dih¡drox¡-propoxi)-benc[Z]iliden]- 2-([Z]-prop¡l¡m¡no)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X de polvo a los siguientes ángulos de refracción 2: 7,°, 11,2°, y 12,6°.

¡i) En otra realización, la presente invención se refiere a una forma cristalina, tal como una forma cristalina básicamente pura, del compuesto (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o- tolil-tiazolidin-4-ona que contiene de a ,5 equivalentes de H2 por equivalente de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3- dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona que contiene de a ,5 equivalentes de H2 por equivalente de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil- tiazolidin-4-ona, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X de polvo a los siguientes ángulos de refracción 2 : 1,5°, 22,2°, y 23,4°.

iii) En otra realización, la presente invención se refiere a una forma cristalina de acuerdo con la realización i), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X de polvo a los siguientes ángulos de refracción 2: 7,°, 11,2°, 12,6°, 16,6°, 18,8°, 21,3°, 23,6°, y 26,°

iv) En otra realización, la presente invención se refiere a una forma cristalina de acuerdo con la realización ii) caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X de polvo a los siguientes ángulos de refracción 2 : 1,5°, 11,1°, 11,4°, 13,6°, 13,9°, 16,3°, 2,8°, 22,2°, 23,4°, 24,1°, 25,7°, 27,7°, 27,9°, 28,7°, y 29,3°

v) En otra realización la presente invención se refiere a una forma cristalina de acuerdo con la realización i), o iii), que esencialmente muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo tal como se representa en la Fig. 2.

vi) En otra realización, la presente invención se refiere a una forma cristalina de acuerdo con la realización i) o iv) que básicamente muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo tal como se representa en la Fig. 3.

vii) En otra realización, la presente invención se refiere a una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i), iii) y v), que tiene un punto de fusión de aproximadamente 113 °C tal como se determina por calorimetría exploratoria diferencial usando el procedimiento tal como se describe en el presente documento.

viii) En otra realización la presente invención se refiere a una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones ii), iv) y vi), que tiene un punto de fusión de aproximadamente 133 °C tal como se determina por calorimetría exploratoria diferencial usando el procedimiento tal como se describe en el presente documento.

ix) En otra realización la presente invención se refiere a la forma cristalina A de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i), iii), v) y vii) que se puede obtener:

i) disolviendo de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4- ona amorfa (251,1 g) en acetonitrilo (1,25 I) por calentamiento;

ii) equilibrando que la temperatura interna a 58 °C agitación con palas a 35 rpm;

iii) añadiendo de agua desionizada (1, I) en alícuotas de 25 mi (temperatura interna mínima = 45 °C) proporcionando una solución transparente al mezclar;

iv) dejando que la temperatura interna alcance 55 °C y añadiendo una alícuota adicional de agua (25 mi) proporcionando una solución transparente al mezclar;

v) dejando que la temperatura de la solución se equilibre a 59,5-6 °C;

vi) enfriando la solución a 12 °C durante aproximadamente 2 horas (tasa de enfriamiento... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una forma cristalina del compuesto (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o- tolll-tlazolldln-4-ona que contiene de a ,5 equivalentes de H2O por equivalente de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dlhldroxi- propoxl)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-prop¡l¡mino)-3-o-tolil-tiazolld¡n-4-ona, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X de polvo a los siguientes ángulos de refracción 2 : 7,°, 11,2°, y 12,6°, en la que el diagrama de difracción de rayos X de polvo se obtiene usando radiación Cu Ka1 (A = 1,546 A) y en la que la exactitud de los valores 2 está en el intervalo de +/- ,1-,2°.

2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X de polvo a los siguientes ángulos de refracción 2: 7,°, 11,2°, 12,6°, 16,6°, 18,8°, 21,3°, 23,6°, y 26,°, en la que el diagrama de difracción de rayos X de polvo se obtiene usando radiación Cu Ka1 (A = 1.546 Á) y en la que la exactitud de los valores 2 está en el intervalo de +/- ,1-,2°.

3. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que tiene un punto de fusión de 113 ± 5 °C como se determina por calorimetría exploratoria diferencial usando una tasa de calentamiento de 1 °C min'1.

4. La forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se puede obtener por:

i) disolviendo de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-d¡hidroxi-propox¡)-benc[Z]ll¡den]-2-([Z]-prop¡l¡m¡no)-3-o-tolil-t¡azol¡d¡n-4-ona amorfa (251,1 g) en acetonltrllo (1,25 I) por calentamiento;

ii) equilibrando que la temperatura interna a 58 °C agitación con palas a 35 rpm;

iii) añadiendo de agua deslonizada (1, I) en alícuotas de 25 mi (temperatura interna mínima = 45 °C) proporcionando una solución transparente al mezclar;

iv) dejando que la temperatura interna alcance 55 °C y añadiendo una alícuota adicional de agua (25 mi) proporcionando una solución transparente al mezclar;

v) dejando que la temperatura de la solución se equilibre a 59,5-6 °C;

vi) enfriando la solución a 12 °C durante aproximadamente 2 horas (tasa de enfriamiento = ,4 °C/mln); y

vii) agitando la suspensión a 12 °C durante 18 horas.

5. La forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene ,5 equivalentes de H2O por equivalente de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxl)-benc[Z]¡l¡den]-2-([Z]-prop¡l¡m¡no)-3-o-tol¡l-tiazolidin-4-

ona.

6. Una forma cristalina del compuesto (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propil¡m¡no)-3-o- tolil-tiazolidin-4-ona que contiene de a ,5 equivalentes de H2O por equivalente de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi- propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-t¡azol¡d¡n-4-ona, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X de polvo en los siguientes ángulos de refracción 2: 1,5°, 22,2°, y 23,4°, en la que el diagrama de difracción de rayos X de polvo se obtiene usando radiación Cu Ka1 (A = 1,546 Á) y en la que la exactitud de los valores 2 está en el intervalo de +/- ,1-,2°.

7. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X de polvo en los siguientes ángulos de refracción 2: 1,5°, 11,1°, 11,4°, 13,6°, 13,9°, 16,3°, 2,8°, 22,2°, 23,4°, 24,1°, 25,7°, 27,7°, 27,9°, 28,7° y 29,3°, en la que el diagrama de difracción de rayos X de polvo se obtiene usando radiación Cu Ka1 (A = 1,546 A), y en la que la exactitud de los valores 2 está en el intervalo de +/- ,1-,2°.

8. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, que tiene un punto de fusión de 133 ± 5 °C tal como se determina por calorimetría exploratoria diferencial usando una tasa de calentamiento de 1 °C min"1.

9. La forma cristalina A de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que se puede obtener por:

i) suspensión de 2, g de la forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en éter terc-butil metílico (1 mi);

ii) agitación con un agitador mecánico a temperatura ambiente para proporcionar una pasta sumamente viscosa que se transforma en una suspensión fluida fina de un color amarillo perceptible después de agitar durante 4 horas; y

iii) separación por filtración del sólido y secar el mismo durante 4 horas bajo vacío a temperatura ambiente.

1. La forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en la que el compuesto (R)-5-[3- cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona está en forma anhidra.

11. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso como medicamento.

13. Una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados entre el grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea, y piel; enfermedades de injerto frente a huésped provocadas por 5 trasplante de células madre; síndromes autolnmunltarlos, que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades de inflamación intestinal tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, artritis psoriática, tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto, y uveo-retinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis y dermatitis; asma; diabetes de tipo I; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; cánceres sólidos; y metástasis tumoral.

14. Una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, o una composición

farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados entre el grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados seleccionados entre riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedades de injerto frente a huésped provocadas por trasplante de células madre; síndromes autoinmunitarios seleccionados entre artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis

psoriática, enfermedad de Crohn, y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica.

15. Una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados entre esclerosis múltiple y psoriasis.


 

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