Derivados de triazina, composiciones que contienen tales derivados, y métodos de tratamiento de cáncer y enfermedades autoinmunitarias usando tales derivados.

Compuesto de la siguiente fórmula: **Fórmula**

en la que:

X es F o Cl;

Y es NH, O o S;

R es NH2, OH, SO2NH2, SO2N(CH3)H, SO2N(CH3)2 o CONH2;

m es un número entero desde 2 hasta 6; y

n es un número entero desde 0 hasta 2 en el que un fragmento de dos carbonos (n ≥ 2) incluye **Fórmula**

siendo Z ≥ H u OH.

Derivados de triazina, composiciones que contienen tales derivados, y métodos de tratamiento de cáncer y enfermedades autoinmunitarias usando tales derivados

Referencia cruzada a solicitud relacionada Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional n.º 60/924.111, presentada el 30 de abril de 2007.

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula:

en la que X es flúor o cloro; Y es oxígeno, azufre o un grupo imino; R es un grupo amino, hidroxilo, sulfonamida o carboxamida o un análogo de N-monometilo o N-dimetilo de los mismos; m es un número entero desde 2 hasta 6; y n es un número entero desde 0 hasta 2. Los compuestos pueden usarse para tratar determinados cánceres y enfermedades autoinmunitarias.

Antecedentes de la invención Cáncer se refiere a más de cien formas de enfermedad clínicamente distintas. Casi cada tejido del cuerpo puede dar

lugar a cáncer y algunos incluso pueden producir varios tipos de cáncer. El cáncer se caracteriza por un crecimiento anómalo de células que pueden invadir el tejido de origen o propagarse a otros sitios. De hecho, la gravedad de un cáncer particular, o su grado de malignidad, se basa en la propensión de las células cancerosas a invadir tejido adyacente y a propagarse. Es decir, diversos cánceres humanos (por ejemplo, carcinomas) difieren apreciablemente en cuanto a su capacidad para propagarse desde un sitio o tumor primario, y para metastatizarse por todo el cuerpo. De hecho, es el proceso de metástasis tumoral lo que es perjudicial para la supervivencia a largo plazo del paciente con cáncer. Un cirujano puede eliminar un tumor primario, pero un cáncer que se ha metastatizado a menudo alcanza demasiados lugares como para permitir una curación quirúrgica. Para metastatizarse satisfactoriamente, las células cancerosas deben desprenderse de su ubicación original, invadir un vaso sanguíneo o linfático, viajar en la circulación hasta un nuevo sitio y establecer un tumor allí.

Los doce cánceres principales son cánceres de próstata, de mama, de pulmón, colorrectal, de vejiga, linfoma no Hodgkin, uterino, melanoma, de riñón, leucemia, ovárico y pancreático. El melanoma es un cáncer principal y un problema de salud creciente a nivel mundial en virtud de su capacidad para metastatizarse a la mayoría de los órganos del cuerpo, lo que incluye ganglios linfáticos, pulmones, hígado, cerebro y hueso. El desenlace clínico para pacientes con metástasis en sitios distantes es significativamente peor que el observado con metástasis en ganglios linfáticos regionales. La mediana del tiempo de supervivencia para pacientes con metástasis en pulmón es de once meses mientras que para pacientes con metástasis en hígado, cerebro y hueso es de cuatro meses. Se han usado cuatro tipos de tratamiento para metástasis de melanoma distantes: cirugía, radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia. La cirugía se usa lo más frecuentemente para mejorar la calidad de vida del paciente, tal como 45 eliminando una metástasis que está obstruyendo el tubo digestivo. La radioterapia tiene algún grado de eficacia en el control local de metástasis, pero se limita principalmente a metástasis cutánea y/o de ganglios linfáticos. Se han evaluado varios agentes quimioterápicos para el tratamiento de melanoma metastásico. Sin embargo, sólo dos fármacos citotóxicos pueden lograr una tasa de respuesta del 10% o más. Estos fármacos son decarbazina (DTIC) y nitrosoureas. Sólo la DTIC está aprobada para el tratamiento de melanoma en la mayoría de países. Posteriormente, la ausencia de efectos a largo plazo clínicamente significativos, beneficiosos de la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia para el tratamiento de melanoma metastásico ha conducido al uso de inmunoterapia. Hasta ahora, se le había prestado la mayor parte de la atención a las citocinas interleucina-2 e interferón-α. Los ensayos clínicos han producido mejores resultados con interleucina-2 pero, en promedio, solo el 15% de los pacientes con melanoma metastásico presentan una reducción significativa en la carga tumoral en respuesta a interleucina-2.

De manera similar al melanoma, otros cánceres se vuelven potencialmente mortales gravemente una vez que se produce la metástasis. El cáncer pancreático produce un 3% de posibilidad de supervivencia más allá de un año después de que se produzca la metástasis (por ejemplo, primer diagnóstico) . Esto aumenta sólo hasta un 18% con el tratamiento con el fármaco citotóxico gemcitabina y un 24% con el tratamiento con gemcitabina, Tarceva y el inhibidor de EGFr cinasa. El cáncer de próstata puede controlarse satisfactoriamente mediante cirugía o radiación siempre que el cáncer esté confinado en la próstata. Pero existen pocos tratamientos eficaces disponibles una vez que se produce la metástasis, especialmente si falla la terapia de deprivación androgénica.

Otros cánceres pueden tratarse más eficazmente con agentes quimioterápicos que el melanoma, cáncer pancreático o de próstata. Sin embargo, los agentes quimioterápicos padecen dos limitaciones principales. En primer lugar, los agentes quimioterápicos no son específicos para células cancerosas y, particularmente a altas dosis, son tóxicos para células normales que se dividen rápidamente. En segundo lugar, con el tiempo, las células cancerosas desarrollan resistencia a los agentes quimioterápicos, dejando de proporcionar de este modo beneficio adicional al paciente. Tal como se indicó para el melanoma, se han investigado otras modalidades de tratamiento para abordar las limitaciones que surgen del uso de agentes quimioterápicos. No obstante, estos tratamientos adicionales han tenido éxito limitado para el tratamiento de otros cánceres. Los ejemplos de tratamientos del cáncer adicionales y sus limitaciones incluyen cirugía (incapacidad para eliminar completamente metástasis extensa) , radiación (incapacidad para suministrar selectivamente radiación a células cancerosas) e inmunoterapia (el uso de citocinas tóxicas con eficacia limitada) . Por este motivo, están investigándose otros enfoques terapéuticos más nuevos (por

ejemplo, agentes antiangiogénicos, agentes de apoptosis, terapia génica) pero estos tratamientos están, relativamente, en sus comienzos. Por tanto, existe todavía una necesidad de enfoques novedosos mostrados a modo de ejemplo por agentes quimioterápicos novedosos que sean eficaces (por ejemplo, reducción en el tamaño tumoral o en la propagación de metástasis) , tengan toxicidad limitada para el tratamiento de cáncer, prolonguen el tiempo hasta desarrollar resistencia al fármaco o cualquier combinación de los mismos.

El documento EP 1479397 A1 se refiere a un agente antidemencia que usa un inhibidor del canal de potasio BEC 1 como principio activo. Se dice que el inhibidor del canal de potasio BEC 1 tiene una acción mejorando trastornos del aprendizaje y es útil como agente preventivo o terapéutico para enfermedades, preferiblemente demencia, en las que se considera que el canal de potasio BEC 1 está implicado. Además, se dice que un compuesto que tiene 2, 4, 6

triamino-1, 3, 5-triazina tiene una acción inhibidora del canal de potasio BEC I.

El documento WO 9710887 A1 se refiere a conjugados de ligando de afinidad-matriz que comprenden un ligando, ligando que está unido a una matriz de soporte, opcionalmente a través de un brazo espaciador interpuesto entre la matriz y el ligando. Las enseñanzas de este documento se refieren además a estos conjugados de ligando de afinidad-matriz y a la preparación y al uso de los mismos en la purificación de materiales proteínicos tales como por ejemplo inmunoglobulinas, insulinas, factor VII u hormona de crecimiento humana o análogos, derivados y fragmentos de los mismos y precursores.

El documento CA 2216486 A1 se refiere a compuestos de triazina, a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y a las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de sujetos que padecen infección por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) .

El documento CA 2578995 A1 describe compuestos de triazina que se dice que son útiles en la unión a la parte de cola o Fc de inmunoglobulinas y por lo tanto tienen utilidad en aquellas aplicaciones que requieren la interacción por unión no covalente de una molécula con la parte Fc de inmunoglobulinas. Tales aplicaciones incluyen la detección y purificación de inmunoglobulinas así como el tratamiento de determinadas enfermedades autoinmunitarias.

Sumario de la invención 45 En una realización, se proporcionan compuestos, composiciones que contienen tales... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la siguiente fórmula:

en la que:

X es F o Cl;

Y es NH, O o S;

R es NH2, OH, SO2NH2, SO2N (CH3) H, SO2N (CH3) 2 o CONH2; 15 m es un número entero desde 2 hasta 6; y

n es un número entero desde 0 hasta 2 en el que un fragmento de dos carbonos (n = 2) incluye

siendo Z = H u OH.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: X es F;

Y es NH u O; R es NH2, OH, SO2NH2, SO2N (CH3) 2 o CONH2; m es 4-6; y

n es 0 o n es 2 cuando Z es OH.

3. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

4. Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un portador farmacéuticamente aceptable.

Compuesto Estructura

I

II

III

IV

V

VI

VII

VIII

IX

X y

XI

5. Composición según la reivindicación 4, en la que el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en alcoholes, disolventes de poliol y disoluciones acuosas de mono o disacáridos.

6. Composición según la reivindicación 4 ó 5, que comprende además un agente quimioterápico.

7. Composición según la reivindicación 6, en la que el agente quimioterápico se selecciona del grupo que consiste en decarbazina, doxorubicina, daunorubicina, ciclofosfamida, vinblastina, vincristina, bleomicina, etopósido, topotecán, irinotecán, Taxotere, Taxol, 5-fluorouracilo, gemcitabina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino y clorambucilo.

8. Composición según la reivindicación 4 ó 5, que comprende además un agente terapéutico que bloquea la unión de TNFα a su receptor o la transducción de señales posterior.

9. Composición según la reivindicación 4 ó 5, que comprende además un agente seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, un corticosteroide antiinflamatorio, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo y combinaciones de los mismos.

10. Uso de uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición según una 5 cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, para la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer.

11. Uso de uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4, 5, 8 y 9, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad autoinmunitaria.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que la enfermedad autoinmunitaria es enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino o esclerosis múltiple.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para reducir la inflamación en un mamífero. 15

14. Compuesto de la siguiente fórmula:

en la que: X es F o Cl; Y es NH, O o S;

R es NH2, OH, F o Cl; m es un número entero desde 2 hasta 6; y

n es un número entero desde 0 hasta 2 para el tratamiento de cáncer o para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria en un paciente humano que lo necesita.

15. Compuesto según la reivindicación 14, siendo dicho compuesto