DERIVADOS DE NICOTINAMIDA ÚTILES COMO INHIBIDORES DE P38.
El compuesto 6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil))nicotinamida **(Ver fórmula)**
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07117575.
Solicitante: GLAXOSMITHKLINE LLC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: ONE FRANKLIN PLAZA 200 NORTH 16TH STREET PHILADELPHIA, PA 19102 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: WALKER,ANN,LOUISE, ASTON,NICOLA MARY, BAMBOROUGH,PAUL.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 10 de Febrero de 2003.
Clasificación PCT:
- A61K31/4418 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo un carbociclo unido directamente al heterociclo, p. ej. ciproheptadina.
- A61K31/4427 A61K 31/00 […] › conteniendo otros sistemas heterocíclicos.
- A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
- A61P19/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
- A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07D213/82 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › en posición 3.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a un compuesto nuevo, a un procedimiento para su preparación, a su uso como intermedio en la preparación de un producto farmacéutico. Se divulga un compuesto de fórmula (I):
**(Ver fórmula)**
5 en la que
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de alcoxi C1-6, halógeno e hidroxi, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6, y heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos
10 seleccionados de R5 y R6, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y –(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, o (CH2)mR1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido con hasta tres grupos alquilo C1-6;
15 R3 es cloro o metilo;
4 78
Res el grupo -NH-CO-Ro -CO-NH-(CH2)q-R; R5 se selecciona de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente
910 10 9
sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, -CONRR, -NHCOR, -SO2NHR,
101112
(CH2)sNHSO2R, halógeno, CN, OH, -(CH2)sNRRy trifluorometilo;
6 1112
Rse selecciona de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, trifluorometilo y -(CH2)sNRR; R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, trifluorometilo, -(CH2)rheteroarilo opcionalmente
13 14 13 14
sustituido con Ry/o Ry -(CH2)rfenilo opcionalmente sustituido con Ry/o R; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con
9 13 14
uno o más grupos alquilo C1-6, CONHR, fenilo opcionalmente sustituido con Ry/o Ry
13 14
heteroarilo opcionalmente sustituido con Ry/o R; R9 y R10 se seleccionan, cada uno de forma independiente, de hidrógeno y alquilo C1-6.
o R9 y R10 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R15, en el que el anillo puede estar sustituido con hasta dos grupos alquilo C1-6.
R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos C1-6. R12 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1-6 ;
11 12
o Ry R, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R15 ;
R13 se selecciona de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente
910 10
sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, -CONRR, -NHCOR, halógeno, CN,
1112 14
(CH2)sNRR, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos Ry heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14 ;
14 1112
Rse selecciona de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, trifluorometilo y NRR; R15 se selecciona de entre hidrógeno y metilo; X e Y se seleccionan, de forma independiente, de hidrógeno, metilo y halógeno; Z es halógeno; m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, en la que cada átomo de carbono de la cadena de
carbono resultante puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados de
forma independiente de alquilo C1-6 y halógeno; n se selecciona de 0, 1 y 2; q se selecciona de 0, 1 y 2; r se selecciona de 0 y 1; y s se selecciona de 0, 1, 2 y 3.
También se divulga un compuesto de fórmula (IA):
**(Ver fórmula)**
12 3 4
enlaqueR,R,RyRymsoncomosehadefinidoenloqueantecede. Un compuesto concreto de fórmula (I) es 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metilfenil)5 N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1 y como máximo 6 átomos de carbono. Ejemplos de “alquilo” como se usa en el presente documento incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo y t-butilo. Se prefiere un grupo alquilo C1-4, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo o t-butilo. Dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, por ejemplo trifluorometilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de 15 hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono y que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, alquenilo C2-6 significa un alquenilo lineal
o ramificado que contiene al menos 2 y como máximo 6 átomos de carbono, y que contiene al menos un doble enlace. Ejemplos de “alquenilo” como se usa en el presente documento incluyen, entre otros, etenilo, propenilo, 3-metilbuten-2-ilo y 1,1-dimetilbuten-2-ilo.
Como se usa en el presente documento, el término “alcoxi” se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi o hexiloxi. Se prefiere un grupo alcoxi C1-4, por ejemplo metoxi o etoxi.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo no aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono y que, opcionalmente, puede contener hasta un doble enlace. Por ejemplo, cicloalquilo C3-7 significa un anillo no aromático que contiene al menos 3 y como máximo siete átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de “cicloalquilo” como se usa en el presente documento incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefiere un grupo cicloalquilo C36, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Dichos grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-6, por ejemplo dos grupos metilo. En una forma de realización, los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta cuatro grupos alquilo C1-6, por ejemplo uno o dos grupos alquilo C1-6, en particular uno o dos grupos alquilo C1-4, tales como metilo o etilo.
Los términos “anillo heteroarilo” y “heteroarilo”, tal como se usa en el presente documento, se refieren a un anillo monocíclico de hidrocarburo no saturado de cinco a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferentemente, el anillo heteroarilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, entre otros, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo C1-6 y oxi.
Como se usa en el presente documento, los términos “anillo heterocíclico” o “heterociclilo” se refieren a un anillo monocíclico de hidrocarburo saturado de tres a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferentemente, el anillo heterociclilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, entre otros, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y tiomorfolino. Dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 y oxi.
Como se usa en el presente documento, los términos “halógeno” o “halo” se refieren a los elementos...
Reivindicaciones:
1. El compuesto 6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil))nicotinamida
**(Ver fórmula)**
2. Un procedimiento para la preparación de 6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil))nicotinamida, que
comprende convertir el ácido 6-bromonicotínico en una forma activada del ácido y, después, 15 hacer reaccionar con 2,2-dimetilpropilamina en condiciones de formación de amida.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 en la que el ácido 6-bromonicotínico se convierte en una forma activada del ácido mediante tratamiento con cloruro de tionilo.
4. El uso de 6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil)nicotinamida como intermedio en la preparación de 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metilfenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida.
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