Compuestos heterocíclicos condensados útiles como moduladores de quinasas.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I),

o un enantiómero,

diastereómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

E es C; F es N;

X es NR4R5;

Z es CR3;

Y está seleccionado entre hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, SR8, S(O)pR8, OR8, NR6R7, CO2R8, C(≥O)R8,O-C(≥O)R8, C(≥O)NR8R9, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, con lacondición de que si Y es hidrógeno, entonces R4 es fenilo sustituido con un grupo carboxamido;R1 y R2 están seleccionados independientemente entre (i) hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, SR10,OR10, NR10R11, NR10C(≥O)R11, CO2R10, C(≥O)R10, -O-C(≥O)R10, C(≥O)NR10R11;

R3 está seleccionado entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido,alquinilo, alquinilo sustituido, nitro, ciano, SR13, OR13, NR13R14, NR13C(≥O)R14, CO2R13, C(≥O)R13, -O15C(≥O)R13, -C(≥O)NR13R14, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo;

R4, R5, R6, y R7 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, OR15, SR15, C(≥O)R15, CO2R15, C(≥O)NR15R16,C(W)OR16, S(O)pR17, SO2NR15R16, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; o (ii) R4 se toma junto con R5y el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos y/o R6 se toma junto con R7 y el átomo de nitrógeno alque ambos están unidos para formar un heteroarilo o un heterociclo;

R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, y R16 en cada aparición están seleccionados independientemente entre (i)hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; o (ii) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R8 setoma junto con R9, y/o R10 se toma junto con R11, y/o R13 se toma junto con R14, y/o R15 se toma junto conR16 para formar un heteroarilo o un heterociclo;

R17 está seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilosustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo;

W en cada aparición es O, S, N, CN, o NH; y

p es 1 o 2,

con las siguientes condiciones:

(1) si X es NH(Me), N(Me)2, NH(fenilo sin sustituir), o NHNH2, entonces Y es distinto de hidrógeno o dehalógeno; y

(2) los siguientes compuestos están excluidos:

Compuestos heterocíclicos condensados útiles como moduladores de quinasas La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad con el Título 3 5 § 119 (e) de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/719.519 presentada el 22 de Septiembre de 2005, cuyo contenido se incorpora en el presente documento por referencia.

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos condensados útiles como moduladores de quinasas, que incluyen la modulación de la MAPKAP quinasa-2 (MK2) . La invención hace referencia adicionalmente a las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de quinasas y a los procedimientos de inhibición de la actividad de las quinasas, incluyendo MK2, en un mamífero.

Antecedentes de la invención Un gran número de citoquinas participan en la respuesta inflamatoria, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α. La superproducción de citoquinas tales como IL-1 y TNF-α está implicada en una amplia variedad de enfermedades, incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, e insuficiencia cardiaca congestiva. Véase por ejemplo, Henr y y col., Drugs Fut., Vol. 24 (1999) , en las páginas 1345-1354; y Salituro y col., Curr. Med. Chem., Vol. 6 (1999) , en las páginas 807-823. La evidencia en pacientes humanos indica que los antagonistas proteicos de las citoquinas son eficaces en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para el TNF-α (Enbrel) (véase Rankin y col., Br. J. Rheumatol., Vol 34 (1995) , en las páginas 334-342) , y la proteína de fusión del receptor Fc del TNF-α soluble (Etanercept) (véase Moreland y col., Ann. Intern. Med., Vol. 130 (1999) , en las páginas 478-486) .

La biosíntesis del TNF-α se produce en muchos tipos de células como respuesta a un estímulo externo, tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso o un traumatismo. Los mediadores importantes de la producción del TNF-α son las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP) , incluyendo la quinasa p38 (p38) . La activación de la p38 requiere fosforilación dual, mediante una quinasa MAP corriente arriba (MKK3 y MKK6) , en la treonina y en la tirosina dentro de un motivo característico de Thr-Gly-Tyr de las isoenzimas p38. La quinasa p38 es una quinasa corriente arriba de la proteína quinasa-2 activada por quinasa de la proteína activada por mitógenos (MAPKAP K2 o MK2) . Véase Freshney y col., Cell, Vol. 78 (1994) , en las páginas 1039-1049.

MK2 es una proteína que parece ser regulada predominantemente por p38 en las células. De hecho, MK2 fue el primer sustrato a identificar de p38α, y se necesita la fosforilación in vitro de MK2 por p38α para la activación de MK2. MK2, a su vez, fosforila sustratos que incluyen, pero no se limitan a, proteína 27 de choque térmico (HSP27) , proteína 1 específica de linfocitos (LAP-1) , proteína-1 específica de leucocitos (LSP-1) , 5-lipoxigenasa (5-LO) , proteína de unión al elemento de respuesta de cAMP (CREB) , ATF1, factor de respuesta al suero (SRF) , tirosina hidroxilasa, y lo más importante, proteínas de unión ricas en los elementos adenosina y uridina (ARE) . Las proteínas de unión ARE regulan la estabilidad del ARNm de los mediadores inflamatorios tales como TNFα y COX-2.

Se han introducido mutaciones dirigidas en el gen MK2 de ratón que dieron como resultado la generación de ratones deficientes en MK2. Véase Kotlyarov y col, Nat. Cell Biol., Vol. 1 (1999) , en las páginas 94-97. Estos ratones deficientes en MK2 presentaron mayor resistencia al choque endotóxico inducido por LPS y presentaron una mejor tasa de supervivencia en comparación con los ratones que conservaban el gen MK2. Véase el mismo. Los esplenocitos aislados de estos ratones estimulados con LPS tenían niveles reducidos de TNFα, IL-1β, IL-6 e IFNγ. Véase el mismo. Más recientemente, Lehner y col. informaron que los ratones deficientes en MK2 mostraron mayor susceptibilidad a la infección por Listeria moocytogenes y concluyeron que MK2 tenía un papel esencial en la defensa del huésped frente a las bacterias intracelulares, probablemente a través de la regulación del TNFα y de IFNγ, dos de las citoquinas necesarias para la activación de los mecanismos efectores antibacterianos. Véase Lehner y col., J. Immunol., Vol. 168 (2002) , en las páginas 4667-4673. Además, ya que MK2 está situada inmediatamente en la corriente abajo de p38 en la vía de señalización de p38, se reconoce que MK2 podría actuar como un punto focal para modular más selectivamente la vía inflamatoria reduciendo por lo tanto la posibilidad de efectos secundarios indeseables.

En el documento WO2004076458 (A1) se han desvelado derivados de pirazolo[1, 5-a]pirimidina y se ha descrito que tienen actividad de inhibición de quinasas.

Para el tratamiento de enfermedades y de trastornos que son mediados por citoquinas tales como TNFα, serían deseables nuevos compuestos y procedimientos para la modulación de la actividad de las quinasas, incluyendo MK2. Incluso sería más deseable proporcionar inhibidores de MK2 que tengan potencia mejorada y efectos secundarios reducidos.

Sumario de la invención La presente invención proporciona compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o inmunes que tienen la fórmula (I) :

o un enantiómero, diastereómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en la que:

E es C; F es N; X es NR4R5; Z es CR3; Y está seleccionado entre hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, SR8, S (O) pR8, OR8, NR6R7, CO2R8, C (=O) R8, O-C (=O) R8, C (=O) NR8R9, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, con la condición de que si Y es hidrógeno entonces R4 es fenilo sustituido con un grupo carboxamido; R1 y R2 están seleccionados independientemente entre (i) hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, SR10, OR10, NR10R11, NR10C (=O) R11, CO2R10, C (=O) R10, -O-C (=O) R10; R3 está seleccionado entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, nitro, ciano, SR13, OR13, NR13R14, NR13C (=O) R14, CO2R13, C (=O) R13, -OC (=O) R13, -C (=O) NR13R14, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; R4, R5, R6, y R7 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, OR15, SR15, C (=O) R15, CO2R15, C (=O) NR15R16, C (W) OR16, S (O) pR17, SO2NR15R16, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; o (ii) R4 se toma junto con R5 y el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos y/o R6 son tomados junto con R7 y el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos para formar un heteroarilo o un heterociclo; R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, y R16 en cada aparición están seleccionados independientemente entre (i) hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; o (ii) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R8 se toma junto con R9, y/o R10 son tomados junto con R11, y/o R13 son tomados junto con R14, y/o R15 son tomados junto con R16 para formar un heteroarilo o un heterociclo; R17 está seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; W en cada aparición es O, S, N, CN, o NH; y p es 1 o 2,

con las siguientes condiciones:

(1) si X es NH (Me) , N (Me) 2, NH (fenilo sin sustituir) , o NHNH2, entonces Y es distinto de hidrógeno o de halógeno; y

(2) los siguientes compuestos están excluidos:

El compuesto de la izquierda y del centro excluidos en la condición (2) se desvelaron en Polanc y col., Synthesis, Marzo de 1975, 175-176. El compuesto de la derecha se desveló en el documento WO 2006/107784. La condición

(1) excluye los siguientes compuestos:

El compuesto de la derecha y del centro, excluidos de este modo, se desvelaron en Stanovnik, Synthesis, Agosto de 1971, 424-425. El compuesto de la izquierda (en forma del Compuesto 147) se desveló en Hajos y col., Science of Synthesis, 12, 613-678 (2002) .

La presente invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de quinasas, incluyendo la modulación (especialmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) ,

o un enantiómero, diastereómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

E es C; F es N; X es NR4R5; Z es CR3; Y está seleccionado entre hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, SR8, S (O) pR8, OR8, NR6R7, CO2R8, C (=O) R8, O-C (=O) R8, C (=O) NR8R9, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, con la condición de que si Y es hidrógeno, entonces R4 es fenilo sustituido con un grupo carboxamido; R1 y R2 están seleccionados independientemente entre (i) hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, SR10, OR10, NR10R11, NR10C (=O) R11, CO2R10, C (=O) R10, -O-C (=O) R10, C (=O) NR10R11; R3 está seleccionado entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, nitro, ciano, SR13, OR13, NR13R14, NR13C (=O) R14, CO2R13, C (=O) R13, -OC (=O) R13, -C (=O) NR13R14, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; R4, R5, R6, y R7 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, OR15, SR15, C (=O) R15, CO2R15, C (=O) NR15R16, C (W) OR16, S (O) pR17, SO2NR15R16, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; o (ii) R4 se toma junto con R5 y el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos y/o R6 se toma junto con R7 y el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos para formar un heteroarilo o un heterociclo; R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, y R16 en cada aparición están seleccionados independientemente entre (i) hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; o (ii) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R8 se toma junto con R9, y/o R10 se toma junto con R11, y/o R13 se toma junto con R14, y/o R15 se toma junto con R16 para formar un heteroarilo o un heterociclo; R17 está seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; W en cada aparición es O, S, N, CN, o NH; y p es 1 o 2,

con las siguientes condiciones:

(1) si X es NH (Me) , N (Me) 2, NH (fenilo sin sustituir) , o NHNH2, entonces Y es distinto de hidrógeno o de halógeno; y

(2) los siguientes compuestos están excluidos:

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (Ia)

o un enantiómero, diastereómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o un enantiómero, diastereómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que:

R4 es -AM; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;

o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heteroarilo o de heterociclo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros, o un anillo de heteroarilo o de heterociclo bicíclico de 7 a 11 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, T1, T2; y/o T3; A es un enlace, alquileno C1-3, alquenileno C2-4, alquinileno C2-4, -C (O) -o -SO2-; M es (i) hidrógeno, alquilo, alcoxi, o alquenilo; o (ii) cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo, cada grupo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, T1, T2, y/o T3; T1, T2, y T3 están seleccionados independientemente entre (i) halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, nitro, ciano, SO3HSR19, S (O) pR21, S (O) pNR19R20, NR19S (O) pR21, OR19, NR19R20, NR19C (=O) 20, NR19C (=O) NR19R20, CO2R19, C (=O) R19, -O-C (=O) R19, -C (=O) NR19R20, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, en los que p es uno o2; y/o

(ii) dos grupos, T1 yT2, situados en átomos adyacentes en el anillo son tomados junto con los átomos del anillo a los que están unidos para formar un cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclo condensado; R19, R20, y R21 en cada aparición, están seleccionados independientemente entre (i) hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; o (ii) R19 y R20 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un heteroarilo o un heterociclo; y R21 en cada aparición, está seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o un enantiómero, diastereómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que:

Y es hidrógeno, halógeno, OR8, o NR6R7; R6 está seleccionado entre hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, nitro, ciano, amino, alcoxi C1-4, y OH; R7 y R8 están seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, cada grupo de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, T4, T5, y/o T6;

o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heteroarilo o de heterociclo, cada anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, T4, T5, y/o T6; T4, T5 yT6 están seleccionados independientemente entre

(i) halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, nitro, ciano, SR19, OR19, NR19R20, NR19C (=O) R20, CO2R19, C (=O) R19, -O-C (=O) R19, -C (=O) NR19R20, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; y/o (ii) dos grupos, T4 yT5, sustituidos en átomos adyacentes en el anillo son tomados junto con los átomos del anillo a los que están unidos para formar un cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo condensado; y R19 y R20, en cada aparición están seleccionados independientemente entre (i) hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; o

(ii) R19 con R20 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos son combinados para formar un heteroarilo o un heterociclo.

5. Un compuesto de fórmula (Ia) :

o un enantiómero, diastereómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es NR4R5; Y es hidrógeno, halógeno, OR8, o NR6R7; R1 y R2 están seleccionados independientemente entre (i) hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, SR10, OR10, NR10R11, NR10C (=O) R11, CO2R10, C (=O) R10, -O-C (=O) R10, C (=O) NR10R11; R3 está seleccionado entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, nitro, ciano, SR13, OR13, NR13R14, NR13C (=O) R14, CO2R13, C (=O) R13, -OC (=O) R13, -C (=O) NR13R14, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; R4 es -AM; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;

o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heteroarilo o de heterociclo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros, o un anillo de heteroarilo o de heterociclo bicíclico de 7 a 11 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, T1, T2; y/o T3; A es un enlace, alquileno C1-3, alquenileno C2-4, alquinileno C2-4, -C (O) -o -SO2-; M es (i) hidrógeno, NR15R16, alquilo, alcoxi, o alquenilo; o (ii) cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, T1, T2, y/o T3; R6 está seleccionado entre hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, nitro, ciano, amino, alcoxi C1-4, y OH; R7 está seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, cada grupo de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, T4, T5, y/o T6 ;

o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heteroarilo o de heterociclo, cada anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, T4, T5, y/o T6;

R8 está seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, cada grupo de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, T4, T5, y/o T6;

R10, R11, R13, y R14 en cada aparición están seleccionados independientemente entre (i) hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido; o (ii) R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, y/o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos son combinados para formar un heteroarilo o un heterociclo opcionalmente sustituido de 5, 6, o 7 miembros; R15 y R16 están seleccionados independientemente entre (i) hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; o (ii) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R15 se toma junto con R16 para formar un heteroarilo o un heterociclo; T1, T2, y T3 están seleccionados independientemente entre (i) halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, nitro, ciano, SO3H SR19, S (O) pR21, S (O) pNR19R20, NR19S (O) pR21, OR19, NR19R20, NR19C (=O) 20, NR19C (=O) NR19R20, CO2R19, C (=O) R19, -O-C (=O) R19, C (=O) NR19R20, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, en los que p es uno o 2; y/o (ii) dos grupos, T1 y T2, situados en átomos adyacentes en el anillo son tomados junto con los átomos del anillo a los que están unidos para formar un cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclo condensado; T4, T5 yT6 están seleccionados independientemente entre (i) halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, nitro, ciano, SR19, OR19, NR19R20, NR19C (=O) R20, CO2R19, C (=O) R19, -O-C (=O) R19, -C (=O) NR19R20, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; y/o (ii) dos grupos, T4 y T5, sustituidos en átomos adyacentes en el anillo son tomados junto con los átomos del anillo a los que están unidos para formar un cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo condensado; y R19 y R20 en cada aparición están seleccionados independientemente entre (i) hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; o (ii) R19 y R20 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo de heteroarilo o de heterociclo; y R21 en cada aparición, está seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo;

con las siguientes condiciones:

(1) si X es NH (Me) , N (Me) 2, NH (fenilo sin sustituir) , o NHNH2, entonces Y es distinto de hidrógeno o de halógeno; y

(2) los siguientes compuestos están excluidos:

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o un enantiómero, diastereómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que:

R4 es -AM; A es un enlace, -C (O) -o -S (O) 2-, o alquileno C1-3; M es (i) hidrógeno, -NH (arilo) , alquilo C1-6, alquenilo C2-4, o -Oalquilo C1-4 o (ii) cicloalquilo C3-6, fenilo, fluorenilo, 1-naftilo, o 2-naftilo, cada grupo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, T1, T2, y/o T3; o

(iii) un anillo de heteroarilo o de heterociclo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 7 a 11 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, T1, T2, y/o T3; y T1, T2, y T3 están seleccionados independientemente entre (i) alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, alquiloxi C1-4, alquiloxi C1-4 sustituido, alquiltio C1-4, fenoxi, -NR19R20, halógeno, hidroxi, ciano, SO3H, COOH, C (O) (R19) , C (O) NR19R20, NR19C (O) R20, S (O) 2R21, S (O) 2NR19R20 y NR19 (C (O) NR19R20; y/o (ii) fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, furilo, y morfolinilo, cada grupo de los cuales está opcionalmente sustituido si la valencia lo permite con uno a tres grupos, R22, R23 y/o R24; y/o (iii) dos grupos, T1 yT2, sustituidos en átomos adyacentes del anillo son tomados junto con los átomos del anillo a los que están unidos para formar un cicloalquilo condensado de cinco a siete miembros, un fenilo condensado o un heterociclo o un heteroarilo condensado de 5 o 6 miembros, cada grupo de los cuales está opcionalmente sustituido si la valencia lo permite con uno a tres grupos, R22, R23 y/o R24; y R19 y R20 en cada aparición están seleccionados independientemente entre (i) hidrógeno, - (CH2) vOH, y alquilo C1-4; o (ii) - (CH2) vciclohexilo, - (CH2) vfenilo, - (CH2) vmorfolinilo, - (CH2) vpiridilo, - (CH2) vpirazolilo, (CH2) vciclopropilo, - (CH2) vpirrolidinilo, - (CH2) vpiperidinilo, - (CH2) vfurilo, - (CH2) vimidazolilo, - (CH2) vpirimidinilo, - (CH2) vpiperazinilo, y - (CH2) vpiradizinilo, cada grupo de los cuales está opcionalmente sustituido si la valencia lo permite con uno a tres grupos, R22, R23 y/o R24;o R19 y R20 son tomados junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos para formar un pirrolinidilo, morfolinilo, piperidinilo, piradazinilo, o piperazinilo, cada grupo de los cuales está opcionalmente sustituido si la valencia lo permite con uno a tres grupos, R22, R23 y/o R24; R21 en cada aparición está seleccionado entre (i) - (CH2) vOH, y alquilo C1-4; o (ii) - (CH2) vciclohexilo, (CH2) vfenilo, - (CH2) vmorfolinilo, - (CH2) vpiridilo, - (CH2) vpirazolilo, - (CH2) vciclopropilo, - (CH2) vpirrolidinilo, (CH2) vpiperidinilo, - (CH2) vfurilo, - (CH2) vimidazolilo, - (CH2) vpirimidinilo, - (CH2) vpiperazinilo, y - (CH2) v piradizinilo, cada grupo de los cuales está opcionalmente sustituido si la valencia lo permite con uno a tres grupos, R22, R23 y/o R24;R22, R23, y R24 en cada aparición, están seleccionados independientemente entre alquilo (C1-4) , alquenilo (C2-4) , halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, =O, O (alquilo C1-4) , OCF3, C (=O) H, C (=O) (alquilo C1-4) , CO2H, CO2 (alquilo C1-4) , NHCO2 (alquilo C1-4) , -S (alquilo C1-4) , -NH2, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1-4) 2, N (alquilo C1-4) 3+, SO2 (alquilo C1-4) , C (=O) (alquileno C1-4) NH2, C (=O) (alquileno C14) NH (alquilo) , C (=O) (alquileno C1-4) N (alquilo C1-4) 2, y fenilo opcionalmente sustituido; y v es 0, 1, 2 o 3.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o un enantiómero, diastereómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que NR4R5 está seleccionado entre los siguientes

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o un enantiómero, diastereómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que:

Y es NR6R7; R6 está seleccionado entre hidrógeno o alquilo C1-4; R7 está seleccionado entre alquilo C1-4, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.2]octilo, pirrolidinilo, y piperidinilo, cada grupo de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, T4, T5, y/o T6; o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o

diazepanilo, cada grupo de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, T4, T5, y/o T6; y T4, T5, y T6 están seleccionados independientemente entre (i) alquilo C1-4, OH, NH2, NH (alquilo C1-4) , furilo, y N (alquilo C1-4) 2, y NH (pirimidinilo) en el que el pirimidinilo está sustituido con halógeno; o (ii) alquilo C1-4 sustituido con ciclohexilo o OH, en el que el ciclohexilo está sustituido con NH2.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o un enantiómero, diastereómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que NR6R7 está seleccionado entre los siguientes: NH- (CH2) 2-NH2, NH- (CH2) 4-NH2,

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o un enantiómero, diastereómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que NR6R7 está seleccionado entre:

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o un enantiómero, diastereómero, o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R5 es hidrógeno y R4 está seleccionado entre anillo de fenilo, piridilo, pirimidinilo, ciclohexilo, y piperidinilo, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a dos grupos, T1, y/o T2.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 5, o un enantiómero, diastereómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 y R2 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, OR10, ciano, alquilo C1-4,

CO2R10, y C (O) NR10R11; R3 está seleccionado entre (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, OR10, NR10R11, CO2R10, y C (=O) R10, (ii) alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo; y R10 y R11 están seleccionados independientemente entre (i) hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido;

o (ii) R10 yR11 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos son combinados para formar un 15 heteroarilo o un heterociclo opcionalmente sustituido de 5, 6, o 7 miembros.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 5 en el que el compuesto tiene la fórmula (Ia) ,

o un enantiómero, diastereómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto seleccionado entre los siguientes:

(i) N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-[4- (etiloxi) fenil]imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina, N6- (2-aminoetil) -N8- (4- (etiloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (4-aminobutil) -N8- (4- (etiloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; 7-cloro-N- (4- (etiloxi) fenil) -6- (1-piperazinil) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-amina;

N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (metiloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3- (etiloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-fenilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3- (metiloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3, 4-dimetilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina;

N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (feniloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (butiloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-4-bifenililimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4-metilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3, 4-bis (metiloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina;

N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- ( (fenilmetil) oxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (propiloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-piridin-3-ilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2-metil-1H-indol-5-il) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-metil-N8-fenilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-[2- (metiloxi) fenillimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2-metilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2, 3-dimetilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2, 4-dimetilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2, 5-dimetilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3-metilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3, 5-dimetilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-[3- (dimetilamino) fenil] imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2-metil-1, 3-benzotiazol-6-il) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2-metil-1, 3-benzotiazol-5-il) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-ciclopropilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-ciclohexilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (ciclohexilmetil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (1-metiletil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (fenilmetil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-[ (2-clorofenil) metil]imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- ( (4-clorofenil) metil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- ( (4- (metiloxi) fenil) metil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-etilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2- (metiloxi) etil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2- (4- (metiloxi) fenil) etil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-2-propen-1-ilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3-metilbutil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-propilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (ciclopropilmetil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- ( (3-clorofenil) metil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; 6- (3-amino-1-piperidinil) -N- (4- (etiloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-amina N6- (3-aminopropil) -N8- (4- (etiloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2, 6-difluorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (4- ( (4-aminociclohexil) metil) ciclohexil) -N8- (4- (etiloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; 2- (1- (8- ( (4- (etiloxi) fenil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il) -4-piperidinil) etanol; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-1H-indol-5-ilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2- (etiloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; 6- (3-amino-1-pirrolidinil) -N- (4- (etiloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-amina N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2-feniletil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N- (4- (etiloxi) fenil) -6- (1-piperazinil) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-amina N6- (2- (dimetilamino) etil) -N8- (4- (etiloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N8- (4- (etiloxi) fenil) -N6- (2-furanilmetil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N- (4- (etiloxi) fenil) -6- (4-metil-1, 4-diazepan-1-il) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-amina; 2- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) fenol; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3- ( (fenilmetil) oxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; 3- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) fenol; 4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) fenol; N6- (trans-4-aminociclohexil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; 3- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) benzonitrilo; 4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) benzonitrilo; Ácido 3- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) benzoico; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-1H-pirazol-3-ilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; Ácido 4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) benzoico; 4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) -N, Ndimetilbencenosulfonamida; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (1H-tetrazol-5-il) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4- (etilamino) ciclohexil) -N8-fenilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4- (metilamino) ciclohexil) -N8-fenilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2- (feniloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4’-cloro-4-bifenilil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2’-metil-4-bifenilil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3’-cloro-4-bifenilil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (fenilmetil) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (4-morfolinil) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3’-cloro-3-bifenilil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (1-metiletil) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4-butilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-1-naftalenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-1-naftalenilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3- (fenilmetil) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4-propilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4’-metil-4-bifenilil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3- (1-metiletil) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3- ( (1-metiletil) oxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3, 5-bis (metiloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; trans-N- (8- (6-metil-3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinil) imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il) -1, 4-ciclohexanodiamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-2-naftalenilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3- (metilsulfanil) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3-etilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4-etilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (metilsulfanil) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-9H-fluoren-2-ilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2-etilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4-ciclohexilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3- (feniloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-3-bifenililimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- ( (1-metiletil) oxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2-clorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4-clorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3-clorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4-cloro-1-naftalenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-3-quinolinilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3, 5-diclorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3- (trifluorometil) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4-cloro-2-fluorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2-fluoro-5-metilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4-cloro-3-metilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (5-fenil-2-piridinil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3-fluoro-4-metilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2-metil-4-piridinil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4-fluoro-3-metilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2-fluoro-4-metilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3- ( (trifluorometil) oxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4-metil-3- (trifluorometil) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4-etil-2-piridinil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (1H-pirrol-1-il) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (4, 5-dicloro-1H-imidazol-1-il) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (1H-pirazol-1-il) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (4-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (1H-imidazol-1-il) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (1-metil-1H-imidazol-2-il) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (5-metil-2-furanil) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; 4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) -3-hidroxi-N, Ndimetilbencenosulfonamida ; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; 3- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) -N, Ndimetilbencenosulfonamida; 4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) -N, N-dimetilbenzamida ; N6- (trans-4- ( (2-cloro-4-pirimidinil) amino) ciclohexil) -N8-fenilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (3-aminociclopentil) -N8-fenilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3- (4-morfolinilsulfonil) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; 3- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) -N, N-dietilbenzamida 3- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) -N-metil-Nfenilbencenosulfonamida 4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) -2-hidroxi-N, Ndimetilbencenosulfonamida N6- (4-aminobiciclo[2.2.2]oct-1-il) -N8-fenilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina;

N- (4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8il) amino) fenil) metanosulfonamida; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (3- (dimetilamino) -1-pirrolidinil) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (1-pirrolidinilsulfonil) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; Ácido 4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) bencenosulfónico; 4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) -N, Ndietilbencenosulfonamida; 4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) -Npropilbencenosulfonamida; 4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) -N-etilbencenosulfonamida; 4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) -Nmetilbencenosulfonamida; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4-aminofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; 4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) bencenosulfonamida; 3- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) bencenosulfonamida; 3- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) benzamida; 4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) benzamida; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4- (aminometil) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; 6- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) -1, 2-dihidro-3H-indazol-3ºna; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3- (aminometil) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2, 6-difluorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -7-cloro-N8-[4- (etiloxi) fenil]imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (3-aminopropil) -N8-[4- (etiloxi) fenil]imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2-fluorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2, 6-difluorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2, 4-difluorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3-fluorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4-fluorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3, 4-difluorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2, 5-difluorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (2, 3-difluorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3, 5-difluorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3-yodofenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-[4- (trifluorometil) fenil]imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-piridin-2-ilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4-metilpiridin-2-il) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (5-metilpiridin-2-il) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (4, 6-dimetilpiridin-2-il) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-pirimidin-2-ilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-[4- (etiloxi) fenil]-7-metilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -7-etil-N8-[4- (etiloxi) fenil]imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -7-metil-N8-fenilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8- (3, 4-dimetilfenil) -7-metilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -7-metil-N8- (4-metilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -7-metil-N8-[3- (metiloxi) fenil]imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -N8-bifenil-4-il-7-metilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -7-metil-N8-[4- (propiloxi) fenil]imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; Ácido 4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) -7-metilimidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) benzoico; 4- ( (6- ( (4-aminociclohexil) amino) -7-metilimidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) -N, Ndimetilbencenosulfonamida; N- (4- ( (6- ( (trans-4-aminociclohexil) amino) -7-metilimidazo[1, 2-b]piridazin-8-il) amino) fenil) -Nmetilacetamida; N6- (trans-4-aminociclohexil) -7-etil-N8-fenilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N6- (trans-4-aminociclohexil) -7-cloro-N8-[4- (etiloxi) fenil]imidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N8-[4- (etiloxi) fenil]-N6-piperidin-3-ilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N8-[4- (etiloxi) fenil]-N6-pirrolidin-3-ilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N8-[4- (etiloxi) fenil]-N6-piperidin-4-ilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; 6- (3-amino-1-piperidinil) -N- (4- (etiloxi) fenil) imidazo[1, 2-b]piridazin-8-amina; N8- (4- (etiloxi) fenil) -7-metil-N6-3-piperidinilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; N8-fenil-N6-3-piperidinilimidazo[1, 2-b]piridazina-6, 8-diamina; 6-