Composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que contienen metformina y método para su producción.

Una composición farmacéutica monolítica de liberación sostenida en forma de comprimido,

que comprende al menos 74% en peso de hidrocloruro de metformina basado en el peso total de la composición, 15 a 40% de un

polímero hidrófobo y/u otro material hidrófobo basado en el peso de hidrocloruro de metformina, siendo el resto hasta 100% sustancias auxiliares, en la que cada comprimido contiene al menos 1000 mg de hidrocloruro de metformina como la sustancia activa.

Composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que contienen metformina y método para su producción

Campo de la invención

La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida que contienen hidrocloruro de metformina, las cuales proporcionan la liberación sostenida de hidrocloruro de metformina en un período prolongado de tiempo, y a un método para producirlas.

El hidrocloruro de metformina (monohidrocloruro de dimetilbiguanida) es un derivado de biguanida bien conocido que se usa ampliamente como agente antihiperglucémico oral en la gestión de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) .

Puesto que el hidrocloruro de metformina es un fármaco muy soluble en agua (> 300 mg/mL a 25ºC) es difícil fabricar una forma de dosificación de liberación sostenida.

Las preparaciones comercializadas disponibles previamente con una dosis de hidrocloruro de metformina de 850 mg que tienen la etiqueta de comprimidos de acción retardada (Glucophase RTM de acción retardada) no han sido capaces de demostrar ninguna ventaja en ensayos limitados con voluntarios. Probablemente, esto es atribuible a una mala selección de polímeros y a una baja dosificación, parámetros ambos importantes para una acción sostenida.

La patente de EE.UU. 5.955.106, de Moeckel J. et al., describe el procedimiento de fabricar comprimidos de acción retardada de 850 mg de hidrocloruro de metformina que contienen agentes de retardo que forman hidrocoloides, y un control adicional de la liberación proporcionado por un envoltorio en forma de película. Sin embargo, no proporciona ninguna justificación para usar dosis de hidrocloruro de metformina de 850 mg para la preparación de liberación retardada y para las velocidades de liberación esperadas de tales composiciones. Esta patente tampoco da ningún dato in vitro e in vivo que apoye sus reivindicaciones. Un examen de la bibliografía indica que el hidrocloruro de metformina sólo tiene una biodisponibilidad de 40% a 60% con una elevada depuración renal. Por lo tanto, la dosis de 850 mg puede ser insuficiente para conseguir una concentración terapéutica en el plasma, alrededor de 1 !g/mL durante un período de tiempo suficiente y podría requerirse la toma de tales comprimidos dos

o tres veces por día.

El documento WO 99/47128, de Timmins et al., describe un sistema bifásico de administración de liberación controlada de hidrocloruro de metformina con una fase interna de partículas sólidas y una fase externa sólida continua, que utiliza polímeros hidrófilos e hidrófobos. Estos comprimidos están hidrodinámicamente equilibrados y se hinchan hasta aproximadamente tres veces su tamaño seco tras su hidratación.

Sin embargo, está bien documentado que en posición supina, el comprimido escapa a través del píloro del estómago después de la administración, lo cual puede deteriorar la eficacia del comprimido in vivo. Asimismo, el volumen deseado para mantener flotando el comprimido nunca es suficiente en el estómago, excepto cuando se come.

Por lo tanto, la fabricación de tal sistema es dudosa con referencia a su eficacia. Otra limitación principal de esta patente es acerca de la dosificación del hidrocloruro de metformina y sobre la formulación. Por ejemplo, los ejemplos citados proporcionan una formulación de 500 mg de hidrocloruro de metformina con un peso de comprimido de aproximadamente 1, 0 g. Por lo tanto, queda restringida al uso de comprimidos de liberación sostenida de baja dosis de 500 mg o sólo ligeramente más y obligan a tomar dos comprimidos de 500 mg cada uno para conseguir la acción sostenida.

El documento “Preparation and evaluation of metformin hydrochloride controlled-release tablets” publicado en la revista “Sciences, Techniques et Practiques Pharmaceutiques” en 1988, vol. 4, nº 1, páginas 15-20, por Abdallah et al., constituye técnica anterior relevante adicional.

La presente invención se basa en el cálculo científico de la dosis deseada de hidrocloruro de metformina, basada en los datos disponibles de estudios in vivo que están bien documentados en la bibliografía científica. El modelo usado en la presente memoria está basado en las ecuaciones matemáticas dadas por Dobrinska y Welling (1975) que dan cálculos bastantes exactos sobre la dosis de carga y la de mantenimiento para conseguir el efecto de liberación sostenida.

La dosis de hidrocloruro de metformina se calcula considerando los siguientes valores farmacocinéticos de la bibliografía:

Concentración en el plasma Cmax = 1, 02 !g/mL.

Vida media de eliminación t1/2 = 6, 2 horas.

Volumen de distribución Vd = 275 L. 2

Depuración renal = 552 ± 139 L/min.

Depuración total = 1300 mL/min.

Usando el modelo de Dobrinska y Welling, para conseguir un efecto de liberación sostenida durante 24 horas la dosis de carga calculada es 283 mg y la de mantenimiento es 759 mg y la dosis total es 1040 mg de hidrocloruro de metformina.

El objeto de la presente invención es preparar una preparación farmacéutica de buen gusto y tragable que contenga tanto como aproximadamente 1, 0 g de metformina mediante una tecnología adecuada, que muestre una velocidad de liberación demostrable y facilite la absorción in vivo durante el período deseado. El énfasis es desarrollar un sistema monolítico simple compuesto de polímeros hidrófobos y otros excipientes, con mejor cinética de las formas de dosificación de liberación extendida y con el mayor contenido posible de sustancia activa y desarrollar el método más simple de producirlo.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica monolítica de liberación sostenida en forma de comprimido, que comprende al menos 74% en peso de hidrocloruro de metformina basado en el peso total de la composición, 15 a 40% de un polímero hidrófobo y/u otro material hidrófobo basado en el peso de hidrocloruro de metformina, siendo el resto hasta 100% sustancias auxiliares, en la que cada comprimido contiene al menos 1000 mg de hidrocloruro de metformina como la sustancia activa.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para producir una composición farmacéutica monolítica de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende:

(i) Granular hidrocloruro de metformina con un polímero hidrófobo y/u otro material hidrófobo por granulación de la masa fundida en caliente para formar una masa granulada homogénea;

(ii) Granular adicionalmente la masa con una disolución de un agente aglutinante y secar el producto granulado;

(iii) Comprimir el producto granulado secado para formar comprimidos que contienen, cada uno, al menos 1000 mg de hidrocloruro de metformina; y

(iv) Revestir opcionalmente los comprimidos con un envoltorio en forma de película para neutralizar el sabor.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para producir una composición farmacéutica monolítica de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende:

(i) Mezclar hidrocloruro de metformina con un polímero hidrófobo y/u otro material hidrófobo y un agente aglutinante en una extrusora para formar una mezcla;

(ii) Extruir la mezcla a una temperatura de 40ºC a 120ºC para formar una masa homogénea fundida y enfriar la masa fundida;

(iii) Moler y tamizar la masa fundida para formar gránulos tamizados;

(iv) Prensar los gránulos tamizados para formar comprimidos que contienen, cada uno, al menos 1000 mg de hidrocloruro de metformina, y

(v) Revestir opcionalmente los comprimidos con un envoltorio en forma de película para neutralizar el sabor.

El sistema monolítico de liberación sostenida de la invención es un sistema homogéneo compuesto de un fármaco activo en una cantidad dentro del intervalo de 60 a 90% en peso, preferiblemente 70 a 80% en peso, y uno o más polímeros hidrófobos o uno o más de otros tipos de materiales hidrófobos. En una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 15 a 40% en peso, preferiblemente 20 a 30% en peso, basada en el peso de la sustancia activa.

1. Una composición farmacéutica monolítica de liberación sostenida en forma de comprimido, que comprende al menos 74% en peso de hidrocloruro de metformina basado en el peso total de la composición, 15 a 40% de un

polímero hidrófobo y/u otro material hidrófobo basado en el peso de hidrocloruro de metformina, siendo el resto hasta 100% sustancias auxiliares, en la que cada comprimido contiene al menos 1000 mg de hidrocloruro de metformina como la sustancia activa.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que las características de liberación de fármacos in vitro de

dichos comprimidos cuando se ensayan en un fluido gástrico de pH 1, 2 durante la primera hora y luego en un 10 tampón fosfatos de pH 6.8 USP durante las siguientes 7 horas, son como sigue:

3. La composición según la reivindicación 1, en la que el polímero hidrófobo y/o el material hidrófobo se seleccionan del grupo que consiste en ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, aceites hidrogenados, ceras y resinas naturales.

15 4. La composición según la reivindicación 3, en la que el polímero hidrófobo y/o el material hidrófobo se seleccionan del grupo que consiste en ácido esteárico, monoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, cera microcristalina, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, aceite de ricino hidrogenado, triestearina, goma laca, colofonia, polvo de poli (cloruro de vinilo) y polvo de polietileno.

20 5. Procedimiento para producir una composición farmacéutica monolítica de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende:

(i) Granular hidrocloruro de metformina con un polímero hidrófobo y/u otro material hidrófobo por granulación de la masa fundida en caliente para formar una masa granulada homogénea;

(ii) Granular adicionalmente la masa con una disolución de un agente aglutinante y secar el producto 25 granulado;

(iii) Comprimir el producto granulado secado para formar comprimidos que contienen, cada uno, al menos 1000 mg de hidrocloruro de metformina; y

(iv) Revestir opcionalmente los comprimidos con un envoltorio en forma de película para neutralizar el sabor.

30 6. Procedimiento para producir una composición farmacéutica monolítica de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende:

(i) Mezclar hidrocloruro de metformina con un polímero hidrófobo y/u otro material hidrófobo y un agente aglutinante en una extrusora para formar una mezcla;

(ii) Extruir la mezcla a una temperatura de 40ºC a 120ºC para formar una masa homogénea fundida y 35 enfriar la masa fundida;

(iii) Moler y tamizar la masa fundida para formar gránulos tamizados;

(iv) Prensar los gránulos tamizados para formar comprimidos que contienen, cada uno, al menos 1000 mg de hidrocloruro de metformina;

(v) Revestir opcionalmente los comprimidos con un envoltorio en forma de película para neutralizar el sabor.

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, para tratar la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) .