Composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas de Activina-ActRIIa para uso en la prevención o el tratamiento de metástasis de cáncer de mama o pérdida ósea relacionada con el cáncer de mama.

Una composición que comprende un antagonista de activina-ActRIIa para uso en el tratamiento o la prevención demetástasis del cáncer de mama o la pérdida ósea asociada con el cáncer de mama en un sujeto que lo requiera,

endonde el antagonista de activina-ActRIIa es una proteína de fusión ActRIIa-Fc que comprende un polipéptidoseleccionado entre:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/001429.

Solicitante: ACCELERON PHARMA, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 128 SIDNEY STREET CAMBRIDGE, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: KNOPF,JOHN, SEEHRA,JASBIR, KUMAR,RAVINDRA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/18 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

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Composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas de Activina-ActRIIa para uso en la prevención o el tratamiento de metástasis de cáncer de mama o pérdida ósea relacionada con el cáncer de mama.

Fragmento de la descripción:

Composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas de Activina-ActRIIa para uso en la prevención o el tratamiento de metástasis de cáncer de mama o pérdida ósea relacionada con el cáncer de mama.

Antecedentes de la invención El cáncer de mama es el tipo de cáncer más común entre las mujeres de los países occidentales y afecta a más de 180.000 mujeres cada año en los EE. UU. La enfermedad surge en la glándula mamaria, que se compone de un sistema de conductos ramificados. Cada glándula mamaria o mama contiene de 15 a 20 secciones llamadas lóbulos, y cada lóbulo contiene una serie de conductos ramificados que llegan hasta el pezón. Las células epiteliales que recubren cada conducto son responsables de la producción de leche. Se cree que el cáncer de mama invasivo se origina en el epitelio normal de la unidad lobulillar ductal terminal a través de una serie de lesiones proliferativas cada vez más anómalas. Una vez que el tumor adquiere la capacidad de metastatizarse, las células cancerosas de la mama se extienden a otros órganos, lo cual hace que el tratamiento sea cada vez más difícil. Los sitios más comunes de metástasis del cáncer de mama son el pulmón, el hígado y los huesos. Las metástasis en el hueso están asociadas comúnmente con dolor intenso, pérdida ósea y un mayor riesgo de fracturas. Muchas terapias antiestrogénicas utilizadas en el tratamiento del cáncer de mama también se asocian con una pérdida ósea acelerada.

Los pacientes diagnosticados con cáncer de mama por lo general se someten a cirugía y/o radioterapia para tratar el tumor primario, seguida de terapia auxiliar para tratar las células cancerosas que se hayan podido diseminar a lugares distantes. La terapia auxiliar consiste en quimioterapia citotóxica y/o terapia endocrina. Aunque la quimioterapia ha sido eficaz en el tratamiento de diversos tipos de tumores malignos, muchos compuestos antineoplásicos inducen efectos secundarios indeseables. Además, muchos tumores o bien no responden o se vuelven resistentes a la quimioterapia y a las terapias endocrinas. Aunque la terapia auxiliar ha mejorado la tasa de mortalidad entre los pacientes con cáncer de mama, la tasa de supervivencia de 10 años para pacientes con los tipos histopatológicos más comunes de cáncer de mama invasivo sigue siendo solo de 35-50% (Weigelt et al. 2005 Nat. Rev. Cancer 5: 591-602) . Además, debido a unos criterios de pronóstico insuficientes, muchas mujeres que se hubieran podido curar solo con un tratamiento local, reciben innecesariamente terapia auxiliar.

En consecuencia, se necesitan dianas moleculares más eficientes y eficaces contra el cáncer de mama. Las terapias alternativas que sean menos tóxicas y/o más eficaces que la quimioterapia y las terapias endocrinas podrían mejorar los regímenes de tratamiento y aumentar la supervivencia. Además, los agentes que se puedan utilizar como tratamientos preventivos para pacientes que pueden tener riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo o metastásico serían útiles en el ambulatorio. Es un objeto de la presente descripción, por lo tanto, proporcionar composiciones y métodos alternativos para el tratamiento del cáncer de mama o para inhibir o prevenir la progresión del cáncer de mama en pacientes.

Compendio de la invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un antagonista de activina-ActRIIa, para uso en el tratamiento o la prevención de la metástasis del cáncer de mama o la pérdida ósea asociada con el cáncer de mama, en un sujeto que lo requiera, en donde el antagonista de activina-ActRIIa es una proteína de fusión ActRIIa-Fc que comprende un polipéptido seleccionado entre:

a. un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a SEQ ID NO: 2 o 3;

b. un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 95% idéntica a SEQ ID NO: 2 o 3;

c. un polipéptido que comprende al menos 50 aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 2;

d. un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 o 3;

e. un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a SEQ ID NO: 7 o 12;

f. un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que es al menos 95% idéntica a SEQ ID NO: 7 o 12; y

g. un polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7 o 12.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona el uso de un antagonista de activina-ActRIIa para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de metástasis de cáncer de mama o pérdida ósea relacionada con el cáncer de mama, en un sujeto, en donde el antagonista de activina-ActRIIa es una proteína de fusión ActRIIa-Fc que comprende un polipéptido seleccionado entre:

a. un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a SEQ ID NO: 2 o 3;

b. un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 95% idéntica a SEQ ID NO: 2 o 3;

c. un polipéptido que comprende al menos 50 aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 2;

d. un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 o 3;

e. un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a SEQ ID NO: 7 o 12;

f. un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que es al menos 95% idéntica a SEQ ID NO: 7 o 12; y

g. un polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7 o 12.

Las características preferidas de cada aspecto de la invención se describen en las reivindicaciones dependientes en esta memoria.

En parte, la presente invención se refiere al uso de ciertos antagonistas de la activina, así como a antagonistas de ActRIIa, para tratar o prevenir las metástasis de cáncer de mama o la pérdida ósea asociada con el cáncer de mama.

Las proteínas de fusión ActRIIa-Fc se pueden formular como una preparación farmacéutica que comprende la proteína de fusión ActRIIa-Fc que se une a la activina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La proteína de fusión ActRIIa-Fc que se une a la activina puede unirse a la activina con una KD inferior a 1 micromolar o inferior a 100, 10 o 1 nanomolar. Opcionalmente, la proteína de fusión ActRIIa-Fc que se une a la activina se une selectivamente a la activina frente a GDF11 y/o GDF8 y, opcionalmente, con una KD que es al menos 10 veces, 20 veces o 50 veces menor, con respecto a la activina que con respecto a GDF11 y/o GDF8. Aunque no se desea vincularse a ningún mecanismo de acción particular, se espera que este grado de selectividad para la inhibición de la activina sobre la inhibición de GDF11/GDF8 justifique los efectos sobre el hueso o la supervivencia o el crecimiento tumoral sin un efecto cuantificable constante sobre el músculo. En muchas realizaciones, una proteína de fusión ActRIIa-Fc se seleccionará para causar menos de 15%, menos de 10% o menos de 5% de aumento en el músculo, con dosis que logran efectos deseables sobre las células cancerosas. La composición puede tener una pureza de al menos 95%, con respecto a otros componentes polipeptídicos, tal y como se determinó por cromatografía de exclusión por tamaño y, opcionalmente, la composición tiene una pureza de al menos 98%. Una proteína de fusión ActRIIa-Fc que se une a la activina para uso en una preparación de este tipo puede ser cualquiera de las descritas en este documento, tal como un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada entre SEQ ID NOs: 2, 3, 7 o 12, o que tiene una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, 85%, 90%, 95%, 97% o 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada entre SEQ ID NOs: 2, 3, 7, 12 o 13.

Una proteína de fusión ActRIIa-Fc soluble que se une a la activina puede incluir una o varias alteraciones en la secuencia de aminoácidos (por ejemplo, en el dominio que se une al ligando) en relación con un polipéptido ActRIIa de origen natural. Algunos ejemplos de polipéptidos ActRIIa alterados se proporcionan en el documento WO 2006/012627, págs. 59-60. La alteración en la secuencia de aminoácidos puede alterar, por ejemplo, la glicosilación del polipéptido cuando se produce en una célula de mamífero, insecto u otro tipo de célula eucariota, o alterar la escisión proteolítica del polipéptido en comparación con el polipéptido ActRIIa de origen natural.

En una realización preferida, una proteína de fusión ActRIIa-Fc comprende un enlazador relativamente no estructurado situado entre el dominio Fc y el dominio extracelular de ActRIIa. Este enlazador no estructurado... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1.Una composición que comprende un antagonista de activina-ActRIIa para uso en el tratamiento o la prevención de metástasis del cáncer de mama o la pérdida ósea asociada con el cáncer de mama en un sujeto que lo requiera, en donde el antagonista de activina-ActRIIa es una proteína de fusión ActRIIa-Fc que comprende un polipéptido seleccionado entre:

a. un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a SEQ ID NO: 2 o 3;

b. un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 95% idéntica a SEQ ID NO: 2 o 3;

c. un polipéptido que comprende al menos 50 aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 2;

d. un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 o 3;

e. un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a SEQ ID NO: 7 o 12;

f. un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que es al menos 95% idéntica a SEQ ID NO: 7 o 12; y

g. un polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7 o 12. 2.La composición para uso según la reivindicación 1, en la que el sujeto es un ser humano. 3.La composición para uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la proteína de fusión ActRIIa-Fc

tiene una o varias de las siguientes características:

i. se une a un ligando de ActRIIa con una KD de al menos 10-7 M; y

ii. inhibe la señalización de ActRIIa en una célula. 4.La composición para uso según la reivindicación 1, 2 o 3, en la que dicha proteína de fusión ActRIIa-Fc incluye uno

o varios residuos de aminoácidos modificados seleccionados entre: un aminoácido glicosilado, un aminoácido PEGilado, un aminoácido farnesilado, un aminoácido acetilado, un aminoácido biotinilado, un aminoácido conjugado con un resto lipídico y un aminoácido conjugado con un agente orgánico derivatizante.

5.La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la proteína de fusión ActRIIa-Fc es un dímero formado por dos polipéptidos que comprenden cada uno una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 y en donde la proteína de fusión ActRIIa-Fc comprende tres o más restos de ácido siálico.

6.La composición para uso según la reivindicación 5, en la que la proteína de fusión ActRIIa-Fc comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

7.La composición para uso según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en la que la proteína de fusión ActRIIa-Fc comprende entre tres y cinco restos de ácido siálico.

8.La composición para uso según la reivindicación 7, en la que la proteína de fusión ActRIIa-Fc tiene una semivida en suero de 15 a 40 días en seres humanos normales y sanos.

9.La composición para uso según la reivindicación 6, que es para administrar al paciente con una frecuencia no superior a una vez por semana, una vez al mes o una vez cada tres meses.

10.La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el paciente está recibiendo o ha recibido el año anterior a la administración de la proteína de fusión ActRIIa-Fc, una terapia ósea contra la resorción.

11.La composición para uso según la reivindicación 10, en la que el agente antiresorción es un agente bisfosfonato.

12.La composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en la que el ser humano es una mujer con uno o varios factores de riesgo de cáncer de mama.

13.La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que al paciente se le administra adicionalmente radioterapia, terapia endocrina o un agente citotóxico.

14.La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el cáncer es metastásico.

15.La composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que el sujeto tiene riesgo de desarrollar un cáncer metastásico.

16.La composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la proteína de fusión ActRIIa-Fc consiste en una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a SEQ ID NO: 7.

17.La composición para uso según la reivindicación 16, en la que la proteína de fusión ActRIIa-Fc consiste en una secuencia de aminoácidos que es al menos 95% idéntica a SEQ ID NO: 7.

18.La composición para uso según la reivindicación 17, en la que la proteína de fusión ActRIIa-Fc consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7.

19.El uso de un antagonista de activina-ActRIIa para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de metástasis de cáncer de mama o pérdida ósea relacionada con el cáncer de mama en un sujeto, en donde el antagonista de activina-ActRIIa es una proteína de fusión ActRIIa-Fc que comprende un polipéptido seleccionado entre:

a. un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a SEQ ID NO: 2 o 3;

b. un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 95% idéntica a SEQ ID NO: 2 o 3;

c. un polipéptido que comprende al menos 50 aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 2;

d. un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 o 3;

e. un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a SEQ ID NO: 7 o 12;

f. un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que es al menos 95% idéntica a SEQ ID NO: 7 o 12;

g. un polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7 o 12.

20.El uso según la reivindicación 19, en el que la proteína de fusión ActRIIa-Fc es un dímero formado por dos polipéptidos que comprenden cada uno una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 y en donde la proteína de fusión ActRIIa-Fc comprende tres o más restos de ácido siálico.

21.El uso según la reivindicación 20, en el que la proteína de fusión ActRIIa-Fc comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

22.El uso según la reivindicación 20 o la reivindicación 21, en el que la proteína de fusión ActRIIa-Fc comprende entre tres y cinco restos de ácido siálico.

23.El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en el que el cáncer es metastásico.

24.El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en el que el sujeto tiene riesgo de desarrollar un cáncer metastásico.

25.El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, en el que la proteína de fusión ActRIIa-Fc consiste en una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a SEQ ID NO: 7.

26.El uso según la reivindicación 25, en el que la proteína de fusión ActRIIa-Fc consiste en una secuencia de aminoácidos que es al menos 95% idéntica a SEQ ID NO: 7.

27.El uso según la reivindicación 26, en el que la proteína de fusión ActRIIa-Fc consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7.

Figura 1 Figura 2


 

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