COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN UN AGONISTA DEL RECEPTOR DE NMDA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO.

Uso de D-serina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del movimiento para aliviar síntomas de trastorno motor mediante administración a un paciente de una dosis de 250 mg - 20 g por día

Composiciones farmacéuticas que comprenden un agonista del receptor de NMDA para el tratamiento de trastornos del movimiento.

La presente invención se refiere al uso de D-serina para el tratamiento de trastornos del movimiento para aliviar síntomas de trastorno motor.

Los receptores tipo glutamato de N-metil-D-aspartato (NMDAR) son un tipo de receptor para el neurotransmisor excitatorio glutamato. El NMDAR contiene sitios moduladores adicionales, incluyendo los siguientes: sitio de unión de glicina, sitio de unión de poliamina, sitio de Zinc (Zn), sitios de fosforilación, sitios de contención de membrana post-sináptica y sitios de interacción proteína-proteína (por ejemplo, Lynch y Guttman, 2001). El sitio de unión de glicina es sensible a aminoácidos monocarboxílicos incluyendo los aminoácidos endógenos glicina, D-serina y D-alanina. La glicina es sintetizada vía serina o treonina por la serina hidroximetiltransferasa. Las concentraciones de glicina sináptica están reguladas por los transportadores de glicina tipo 1 (GLYT1) y tipo 2 (GLYT2), así como por otros transportadores aminoácidos que pertenecen a los Sistemas A, L, ASC, y N (Sershen y otros, 1979). Los inhibidores del transporte de GLYT1, tal como N-[3-(4'-fluorofenil)-3-(4'-fenilfenoxi)propil]sarcosina (NFPS), potencian la actividad del NMDAR in vivo (Bergeron y otros, 1989; Klitenick y otros, 2001), lo que sugiere un papel crítico para los transportadores de glicina en la regulación de NMDAR. Los derivados de glicina metilada (por ejemplo, metilglicina, sarcosina) pueden servir como inhibidores del transporte de glicina no específicos. La D-serina y D-alanina son metabolizadas por la D-aminoácido oxidasa (DAAO), la cual se localiza particularmente en el metencéfalo. Además la DAAO está regulada por una nueva proteína denominada G72, la cual puede afectar la actividad metabólica de la enzima DAAO (Chumakov y otros, 2002). Los niveles de glicina, D-serina y D-alanina en el cerebro pueden ser modulados mediante la administración de compuestos exógenos (es decir, glicina, o-serina o D-alanina), o precursores que se producen de manera natural de estos compuestos que incluyen, pero sin limitarse a ellos, L-serina, L-fosfoserina, D-fosfoserina y treonina, o mediante la modulación de las enzimas sintéticas serina hidroximetiltransferasa o serina racemasa. Los niveles de D-serina o D-alanina pueden igualmente incrementarse mediante la inhibición de la modulación de la degradación de D-serina o D-alanina, por ejemplo, mediante la antagonización de la actividad de DAAO o bien directamente o bien indirectamente (por ejemplo, mediante proteínas moduladoras).

La enfermedad de Parkinsons es un trastorno neurológico caracterizado por alteraciones del movimiento relacionadas con la disfunción del sistema extrapiramidal. Los síntomas clave de la enfermedad de Parkinsons incluyen temblor, rigidez, distonía, bradicinesia y acinesia. Los tratamientos actuales primarios para la enfermedad de Parkinsons incluyen anticolinérgicos, L-dopa e inhibidores MAO. La discinesia es una consecuencia a largo plazo del tratamiento anti-parkinsoniano. La enfermedad de Parkinsons puede ocurrir bajo diversas condiciones, incluyendo 1) idiopáticamente, 2) como un resultado de la exposición a toxinas medioambientales, particularmente las que afectan al sistema dopamina (por ejemplo, 6-OH dopamina, MPTP), o 3) durante tratamiento con agentes antidopaminérgicos, particularmente en conexión con esquizofrenia. Los efectos secundarios parkinsonianos son particularmente comunes durante el tratamiento usando agentes antipsicóticos típicos tales como, pero sin limitarse a ellos, haloperidol, flupenazina o clorpromazina. Los antipsicóticos atípicos más recientemente desarrollados tales como olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol están asociados con proporciones disminuidas de síntomas parkinsonianos. Los síntomas parkinsonianos significativos ocurren igualmente de manera espontánea en hasta un 20% de individuos con esquizofrenia. En general, los agentes eficaces en el tratamiento de síntomas parkinsonianos inducidos por fármacos, tales como anticolinérgicos y amantadina, son igualmente eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Parkinsons idiopática. Los síntomas de la enfermedad de Parkinsons pueden evaluarse usando la Escala de Simpson Angus (SAS, Simpson & Angus, 1970) u otro instrumento similar.

Las discinesias son movimientos anormales caracterizados por tener un carácter de tipo serpiente o retorcimiento. Las discinesias pueden ocurrir como una consecuencia de una enfermedad neurológica tal como corea de Huntington, como un resultado de lesión a regiones específicas del cerebro tal como cuerpo striatum o núcleo subtalámico, o como una consecuencia de estados médicos (por ejemplo, corea de Syndenham), pero pueden igualmente ocurrir como una consecuencia de exposición a largo plazo a medicación antipsicótica. La discinesia tardiva (TD) es una forma de discinesia que resulta de la exposición a largo plazo a antipsicóticos tal como clorpromazina o haloperidol. La TD ocurre menos frecuentemente después de tratamiento con anti- psicóticos más nuevos, y los síntomas de la TD pueden suprimirse mediante clozapina. Los síntomas de la TD se evalúan usando instrumentos tales como la Escala de Movimiento Involuntario Anormal (AIMS, Guy, 1976).

Los tics son movimientos o vocalizaciones estereotipados repentinos, rápidos, recurrentes, no rítmicos. Los ejemplos de trastornos por tics incluyen la enfermedad de Tourette, el Trastorno de Tic Motor o Vocal Crónico, el Trastorno de Tic Transitorio y Trastorno de Tic No Especificado. La enfermedad de Tourette es hereditaria en una forma dominante autosómica, con una penetración de aproximadamente 70% en mujeres y 99% en hombres (DSM-IV, pág. 100, 1994). El trastorno obsesivo compulsivo es un trastorno caracterizado por obsesiones o compulsiones recurrentes, que frecuentemente conducen a comportamientos motores repetitivos (por ejemplo, lavado de manos, ordenar, comprobar) o actos mentales (por ejemplo, rezar, contar, repetición de palabras en silencio) (DSM-IV, pág. 418, 1994). El trastorno obsesivo-compulsivo es común en pacientes con la enfermedad de Tourette. Inversamente, un 20-30% de individuos con trastorno obsesivo-compulsivo han registrado tics actuales o pasados. La etiología de los trastornos por tics y del trastorno obsesivo-compulsivo son desconocidas, pero pueden implicar factores autoinmunes (Hallet y otros, 2000), disfunción serotonérgica (por ejemplo, Dursun y otros, 1996), o anormalidades en la expresión de genes (Greer y otros, 2002). No obstante, el NMDAR puede jugar un papel crítico en la regulación de circuitos implicados en trastornos del movimiento, ya que los antagonistas de NMDAR empeoran los síntomas del trastorno en modelos animales (McGrath y otros, 2000).

Aunque la patología primaria en la enfermedad de Parkinsons es una pérdida de neuronas dopaminérgicas en la substancia nigra y en áreas tegmental ventral, la expresión de síntomas es el resultado de interacciones entre múltiples poblaciones de neuronas dopaminérgicas, glutamatérgicas y GABAérgicas con el sistema extrapiramidal. Muchas neuronas implicadas en la fisiopatología de la enfermedad de Parkinsons expresan transmisores adicionales, incluyendo enkefalina (ENK), substancia P (SP), somatostatina (SOM), opioides, adenosina, y acetilcolina (ACh). Las estructuras clave que pueden estar implicadas en la enfermedad de Parkinsons incluyen los sistemas dopaminérgicos nigroestriado, mesolímbico y mesocortical, los ganglios basales incluyendo cuerpo striatum, caudado, putamen y globus pallidus, los núcleos subtalámicos, cortex cerebral, cerebelo y porciones del tálamo.

El NMDAR juega un papel clave en la regulación del movimiento y la función estriada. Se han encontrado NMDARs sobre múltiples clases de neuronas dentro de striatum incluyendo neuronas de proyección y interneuronas. Los NMDARs están compuestos de múltiples subunidades incluyendo una subunidad NR1, la cual está presente virtualmente en todos los NMDARs funcionales, y subunidades NR2 que están presentes en proporciones variables. Se han descrito cuanto subunidades NR2 (NR2A-D). La expresión de NR2A es alta en neuronas GABAérgicas que expresan el marcador GAD67, intermedia sobre neuronas SP, baja en neuronas ENK, no encontrada en neuronas SOM y colinérgicos. Por el contrario, la expresión NR2B es intensa en todas las poblaciones de neuronas, en tanto que la expresión de NR2C,D es débil (Kuppenbender y otros, 2000). La existencia de múltiples subformas de NMDAR en el striatum está basada por la observación de que los NMDARs que controlan la liberación...

1. Uso de D-serina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del movimiento para aliviar síntomas de trastorno motor mediante administración a un paciente de una dosis de 250 mg - 20 g por día.

2. El uso de la reivindicación 1, en la cual la D-serina se agrega a otras medicaciones conocidas por ser eficaces en el tratamiento de trastornos del movimiento, seleccionadas entre el grupo constituido por L-dopa y otros agentes dopaminérgicos, anticolinérgicos, moduladores de adenosina, antagonistas de NMDA y combinaciones de los mismos.

3. El uso de la reivindicación 1, en la cual el trastorno del movimiento es el resultado del tratamiento con medicación antipsicótica.

4. El uso de la reivindicación 3, en la cual el trastorno del movimiento es parkinsonismo inducido por fármaco, acatasia, o discinesia tardiva.

5. El uso de la reivindicación 1, en la cual el trastorno del movimiento es el resultado de enfermedad neurológica.

6. El uso de la reivindicación 5, en la cual el trastorno del movimiento es enfermedad de Parkinsons, corea de Huntington, enfermedad de Wilson, enfermedad de Tourette, trastornos de tics, o trastorno obsesivo-compulsivo.